BỘ Y TẾ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
Số: /2016/TT-BYT Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Dự thảo lần 3
THÔNG TƯ
Ban hành danh mục các dược chất, dạng bào chế phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc và hướng dẫn báo cáo nghiên cứu
tương đương sinh học trong đăng ký thuốc
Căn cứ Luật dược số 105/2016/QH ngày 06/4/2016;
Căn cứ Nghị định số 63/2012/NĐ-CP ngày 31 tháng 8 năm 2012 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;
Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý dược,
Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông tư Hướng dẫn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc.
Chương I
NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG
Điều 1. Phạm vi điều chỉnh 1. Thông tư này quy định:
a) Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc;
b) Dạng bào chế yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc;
c) Các trường hợp miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc và điều kiện kèm theo.
d) Các yêu cầu đối với báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc.
2. Quy định tại khoản 1 của điều này chỉ áp dụng đối với các thuốc hóa dược có tác dụng toàn thân sau khi hấp thu vào tuần hoàn chung.
3. Văc xin, sinh phẩm, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền không thuộc phạm vi điều chỉnh của Thông tư này.
Điều 2. Giải thích từ ngữ
Trong Thông tư này, các từ ngữ dưới đây được hiểu như sau:
1. Tương đương bào chế (Pharmaceutical equivalence): để chỉ các thuốc có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng tính theo mol trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và có tiêu chuẩn chất lượng tương đương nhau.
2. Thế phẩm bào chế (Pharmaceutical alternatives): để chỉ những thuốc có chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dạng hoá học (các muối, các este, các ether, các đồng phân, hỗn hợp các đồng phân, các phức chất hoặc dẫn chất của cùng một chất...) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế.
3. Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence): để chỉ các thuốc tương đương bào chế hay các thế phẩm bào chế khi sử dụng trên bệnh nhân ở cùng một mức liều theo cùng một đường dùng với các điều kiện riêng quy định trên nhãn (nếu có) sẽ đạt được cùng hiệu quả điều trị (xét cả về hiệu lực và tính an toàn của thuốc).
4. Thuốc đối chứng (Comparator product): là thuốc mà một thuốc generic dự định sẽ thay thế nó trong điều trị. Thông thường, thuốc đối chứng là thuốc biệt dược gốc với các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả đã được thiết lập. Một thuốc bào chế ở dạng giải phóng biến đổi lần đầu tiên được cấp phép lưu hành sau thuốc bào chế ở dạng giải phóng ngay của nó trên cơ sở có đầy đủ các dữ liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả trên lâm sàng được coi là thuốc biệt dược gốc bào chế ở dạng giải phóng biến đổi và được công nhận là thuốc đối chứng của một thuốc generic bào chế ở dạng giải phóng biến đổi .
5. Thuốc generic (Generic product): Trong phạm vi thông tư này, thuốc generic là một thuốc tương đương về bào chế với thuốc đối chứng hoặc là một thế phẩm bào chế của thuốc đối chứng, có thể có hoặc không có tương đương điều trị với thuốc đối chứng.
6. Thuốc generic có khả năng thay thế (Interchangeable generic product):
là một thuốc generic có tương đương điều trị với thuốc đối chứng. Các thuốc generic có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học và/ hoặc báo cáo thử tương đương độ hòa tan được thẩm định và phê duyệt theo các quy định của thông tư này được công nhận là thuốc generic có khả năng thay thế.
7. Nghiên cứu tương đương sinh học (Bioequivalence study) hay nghiên cứu tương đương in vivo là nghiên cứu so sánh sinh khả dụng được thiết kế nhằm thiết lập tương đương điều trị giữa một thuốc generic và một thuốc đối chứng, gồm 02 pha chính là pha lâm sàng và pha phân tích,.
8. Phép thử tương đương độ hoà tan (Equivalence dissolution test): Còn gọi là nghiên cứu tương đương in vitro, là nghiên cứu nhằm so sánh biểu đồ hoà tan giữa hai thuốc.
9. Tương quan in vitro/ in vivo (In vitro in vivo correlation): Là mô hình toán học mô tả mối tương quan giữa đặc tính in vitro (đặc tính hòa tan hoặc đặc tính giải phóng dược chất) với đáp ứng in vivo (nồng độ thuốc hoặc tổng lượng thuốc hấp thu đạt được trong dịch sinh học) tương ứng của một dạng bào chế.
10. Cơ sở nghiên cứu: là tổ chức tham gia vào một phần hoặc toàn bộ quá trình nghiên cứu tương đương sinh học hoặc thử tương đương độ hòa tan.
11. Dạng bào chế giải phóng ngay (Immediate release dosage form): là dạng bào chế sử dụng những tá dược và kỹ thuật bào chế kinh điển, không có chủ ý thay đổi tốc độ phóng thích dược chất ra khỏi dạng bào chế- gồm các dạng bào chế quy ước (Conventional dosage form) như các viên nén, viên nang, hỗn dịch, dung dịch dùng đường uống, các dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương dùng đường tiêm và các dạng bào chế không quy ước (Unconventional dosage form) hay còn gọi là dạng bào chế đặc biệt (Specific dosage form) như các hệ phân tán rắn viên ngậm, viên nhai, viên phân tán trong miệng, viên đặt dưới lưỡi...
12. Dạng bào chế giải phóng biến đổi (Modified release dosage form): là dạng bào chế sử dụng một số tá dược và/ hoặc kỹ thuật bào chế khác với dạng bào chế giải phóng ngay nhằm tạo ra tốc độ và/ hoặc vị trí phóng thích dược chất khác với dạng bào chế giải phóng ngay khi được sử dụng theo cùng một đường dùng. Các dạng bào chế giải phóng biến đổi hay gặp bao gồm: dạng bào chế bao tan trong ruột (delayed release), dạng bào chế giải phóng kéo dài (prolonged release), dạng bào chế giải phóng nhiều pha (multiphasic release), thuốc tiêm bắp/ tiêm dưới da tạo túi dự trũ thuốc (intramuscular/ subcutaneous depot), hệ trị liệu qua da (transdermal drug delivery system)...
13. Thuốc phối hợp cố định liều (Fixed-dose combination finished pharmaceutical products): là thuốc trong công thức có sự phối hợp theo một tỷ lệ cố định các liều của từ hai dược chất trở lên. Các thuốc đơn thành phần được đóng gói phối hợp trong cùng một đơn vị đóng gói để sử dụng cùng một lúc với nhau không thuộc loại này.
14. Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics classification system): là hệ thống phân loại dược chất căn cứ theo tính tan của dược chất trong nước và tính thấm của dược chất qua biểu mô đường tiêu hóa.
15. Miễn nghiên cứu tương đương sinh h cọ (Biowaver): Quy trình phê duy t m t thu c generic có kh n ng thay th d a trên các s li u nghiênệ ộ ố ả ă ế ự ố ệ c u tứ ương đương in vitro.
16. Nghiên c u khi dùng thu c tình tr ng óiứ ố ở ạ đ : Nghiên c u ứ được th cự hi n khi dùng thu c trong tình tr ng nh n n v không dùng ệ ố ạ ị ă à đố ố u ng có c nồ v xanthin trong ít nh t 8 gi . à ấ ờ
17. Nghiên c u khi dùng thu c tình tr ng noứ ố ở ạ : Nghiên c u ứ được th cự hi n khi dùng thu c ngay sau khi n ho c theo úng hệ ố ă ặ đ ướng d n v th i i mẫ ề ờ đ ể dùng thu c so v i b a n ố ớ ữ ă được nêu trong tóm t t ắ đặc tính thu c. ố
18. Nghiên c u thi t k ứ ế ế đơn li uề : Nghiên c u khi dùng thu c m t li uứ ố ộ ề duy nh t.ấ
19. Nghiên c u thi t k a li uứ ế ế đ ề : Nghiên c u khi dùng thu c nhi u li uứ ố ề ề t c n ng thu c n nh trong máu.
để đạ đượ ồ độ ố ổ đị
20. Ch s h u thu củ ở ữ ố : L t ch c, cá nhân có quy n s h u h p phápà ổ ứ ề ở ữ ợ i v i công th c b o ch v / ho c quy trình s n xu t c a m t thu c m
đố ớ ứ à ế à ặ ả ấ ủ ộ ố à
n u mu n ế ố đăng ký thu c, c s ố ơ ở đăng ký ph i ả được s y quy n c a tự ủ ề ủ ổ ch c, cá nhân n y.ứ à
21. Nh s n xu tà ả ấ : l c s tham gia v o m t ho c nhi u công o nà ơ ở à ộ ặ ề đ ạ c a quy trình s n xu t, bao g m c óng gói v dán nhãn thu c th nh ph m.ủ ả ấ ồ ả đ à ố à ẩ
22. Nh s n xu t theo h p à ả ấ ợ đồng: l nh s n xu t m t thu c theo h pà à ả ấ ộ ố ợ ng v i m t t ch c, cá nhân ã có gi y phép s n xu t thu c n y.
đồ ớ ộ ổ ứ đ ấ ả ấ ố à
23. Các nước tham chi uế : L các nà ước có c quan qu n lý dơ ả ược ph mẩ v i n ng l c qu n lý m nh, trình ớ ă ự ả ạ độ qu n lý cao, quy ch qu n lý nghiêmả ế ả ng t, theo ó các k t qu ánh giá v ch t lặ đ ế ả đ ề ấ ượng, an to n v hi u qu c aà à ệ ả ủ thu c t i các nố ạ ước n y có th à ể đượ ử ục s d ng để tham chi u trong quá trìnhế th m ẩ định v c p phép l u h nh thu c t i Vi t Nam. Trong ph m vi thông tà ấ ư à ố ạ ệ ạ ư n y, các nà ước tham chi u bao g m: Anh, Pháp, ế ồ Đức, B , an M ch, Th yỉ Đ ạ ụ
i n, Th y S , Na Uy, M , Nh t, Canada, Úc.
Đ ể ụ ỹ ỹ ậ
i u 3. Các thu c generic không c n báo cáo nghiên c u t ng
Đ ề ố ầ ứ ươ
ng sinh h c/ th t ng ng hòa tan ch ng minh l thu c
đươ ọ ử ươ đươ độ để ứ à ố
generic có kh n ng thay thả ă ế
1. Các thu c tiêm thu c m t trong các trố ộ ộ ường h p sau ợ được công nh nậ l s n có kh n ng thay th thu c à ẵ ả ă ế ố đối ch ng:ứ
a) Thu c dùng ố đường tiêm t nh m ch l dung d ch trong nĩ ạ à ị ước có ch aứ cùng các dược ch t cùng n ng ấ ở ồ độ tính theo mol nh thu c ư ố đối ch ng, cùngứ không ch a các tá dứ ược có tương tác v i dớ ược ch t (ví d t o ph c v i dấ ụ ạ ứ ớ ược ch t) ho c có nh hấ ặ ả ưởng đến s phân b c a dự ố ủ ược ch t nh thu c ấ ư ố đối ch ng. Khi công th c b o ch ph i s d ng các tá dứ ứ à ế ả ử ụ ược có tương tác v iớ dược ch t ho c có nh hấ ặ ả ưởng đế ựn s phân b c a dố ủ ược ch t, lo i v lấ ạ à ượng các tá dược n y ph i tà ả ương t nhau gi a thu c generic v thu c ự ữ ố à ố đối ch ng. ứ
b) Thu c dùng ố đường tiêm khác đường tiêm t nh m ch, d ng dungĩ ạ ở ạ d ch trong nị ước khi tiêm ho c dung d ch trong d u khi tiêm, có ch a cùng cácặ ị ầ ứ dược ch t cùng các n ng ấ ở ồ độ tính theo mol v ch a cùng các tá dà ứ ược v iớ n ng ồ độ ươ t ng tự khi so v i thu c ớ ố đối ch ng. ứ Đố ới v i thu c tiêm l dungố à d ch trong nị ước, các tá dược trông công th c có th khác nhau v lo i nh ngứ ể ề ạ ư ph i có cùng ch c n ng v i n ng ả ứ ă ớ ồ độ ươ t ng t nh các tá dự ư ược có trong thu c ố đối ch ng v s khác nhau v tá dứ à ự ề ược n y ph i à ả được ch ng minh lứ à không l m nh hà ả ưởng đế độn nh t c a dung d ch. ớ ủ ị
2. Các thu c không dùng ố đường tiêm áp ng các i u ki n sau đ ứ đ ề ệ được công nh n l s n có kh n ng thay th thu c ậ à ẵ ả ă ế ố đối ch ng: ứ
a) L dung d ch khi s d ng (bao g m c các thu c d ng r n nh ngà ị ử ụ ồ ả ố ở ạ ắ ư c pha th nh dung d ch tr c khi dùng);
đượ à ị ướ
b) Có tương đương b o ch v i thu c à ế ớ ố đối ch ng, cùng không ch a cácứ ứ tá dược có th gây nh hể ả ưởng đến s v n chuy n, s h p thu ho c tính nự ậ ể ự ấ ặ ổ
nh trong c th c a d c ch t nh thu c i ch ng.
đị ơ ể ủ ượ ấ ư ố đố ứ
c) Khi công th c b o ch ph i s d ng các tá dứ à ế ả ử ụ ược có th gây nhể ả hưởng đến s v n chuy n, s h p thu ho c tính n ự ậ ể ự ấ ặ ổ định trong c th c aơ ể ủ dược ch t, lo i v lấ ạ à ượng các tá dược n y ph i tà ả ương t nhau gi a thu cự ữ ố generic v thu c à ố đối ch ng.ứ
3. Các thu c d ng khí khi s d ng có tố ở ạ ử ụ ương đương b o ch v ià ế ớ thu c ố đối ch ng ứ được công nh n l s n có kh n ng thay th thu c ậ à ẵ ả ă ế ố đối ch ng.ứ
i u 4. Các nguyên t c chung trong báo cáo nghiên c u t ng
Đ ề ắ ứ ươ
ng sinh h c khi ng ký thu c
đươ ọ đă ố
1. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c phù h p nh t ọ ợ ấ để thi t l pế ậ kh n ng thay th l n nhau c a các thu c generic có tác d ng to n thân lả ă ế ẫ ủ ố ụ à à báo cáo nghiên c u có thi t k ứ ế ế đơn li u th c hi n trên ngề ự ệ ười tình nguy nệ kh e m nh, ánh giá tỏ ạ đ ương đương sinh h c d a trên s so sánh các thông sọ ự ự ố dượ độc ng h c c a dọ ủ ược ch t có trong thu c (còn g i l ch t m ) ấ ố ọ à ấ ẹ được h pấ thu v o tu n ho n chung.à ầ à
2. Ch ch p nh n báo cáo nghiên c u tỉ ấ ậ ứ ương đương sinh h c th c hi nọ ự ệ trên người tình nguy n l b nh nhân thay cho ngệ à ệ ười tình nguy n kh e m nhệ ỏ ạ khi thu c ch a dố ứ ược ch t có tác d ng r t m nh ho c r t ấ ụ ấ ạ ặ ấ độc ngay c khi sả ử d ng li u th p h n li u cao nh t trên ngụ ở ề ấ ơ ề ấ ười tình nguy n kh e m nh, gâyệ ỏ ạ
nh h ng d c lý nghiêm tr ng trên ng i tình nguy n kh e m nh.
ả ưở ượ ọ ườ ệ ỏ ạ
3. Ch ch p nh n báo cáo nghiên c u tỉ ấ ậ ứ ương đương sinh h c v i thi tọ ớ ế k nghiên c u a li u thay th cho thi t k nghiên c u ế ứ đ ề ế ế ế ứ đơn li u ề đố ới v i m tộ trong các trường h p sau:ợ
a) Khi không th ti n h nh nghiên c u trên ngể ế à ứ ười tình nguy n kh eệ ỏ m nh nh ã nêu t i kho n 1 i u n y, nghiên c u ph i th c hi n trênạ ư đ ạ ả Đ ề à ứ ả ự ệ b nh nhân l ệ à đố ưi t ợng không phù h p ợ để ự th c hi n các nghiên c u ệ ứ đơn li u (vì lý do tuân th i u tr ).ề ủ đ ề ị
b) Khi độ nh y c a các k thu t phân tích trong d ch sinh h c hi n t iạ ủ ỹ ậ ị ọ ệ ạ không cho phép o đ được chính xác n ng ồ độ thu c trong d ch sinh h c sau khiố ị ọ dùng m t li u ộ ề đơn trong khi l i có th o ạ ể đ được n ng ồ độ thu c trong d chố ị sinh h c tr ng thái n ọ ở ạ ổ định sau khi dùng a li u.đ ề
4. Ch ch p nh n báo cáo nghiên c u tỉ ấ ậ ứ ương đương sinh h c d a trênọ ự s so sánh các thông s dự ố ượ độc ng h c c a ch t chuy n hoá ọ ủ ấ ể đố ới v i m tộ trong các trường h p sau:ợ
a) Dược ch t có trong thu c (ch t m ) l ch t không có ho t tínhấ ố ấ ẹ à ấ ạ trước khi được chuy n hoá th nh ch t có ho t tính trong cể à ấ ạ ơ th v i i uể ớ đ ề ki n khi n ng ệ ồ độ ch t m trong d ch sinh h c th p v b th i tr r t nhanhấ ẹ ị ọ ấ à ị ả ừ ấ gây khó kh n trong vi c ch ng minh tă ệ ứ ương đương sinh h c d a v o cácọ ự à thông s dố ượ độc ng h c c a ch t m . Trong trọ ủ ấ ẹ ường h p n y ch p nh nợ à ấ ậ
ánh giá t
đ ương đương sinh h c d a trên các thông s o ọ ự ố đ được t ch từ ấ chuy n hoá có ho t tính chính.ể ạ
b) Khi độ nh y c a các k thu t phân tích trong d ch sinh h c hi n t iạ ủ ỹ ậ ị ọ ệ ạ không cho phép o đ được chính xác n ng ồ độ ủ c a ch t m trong d ch sinh h cấ ẹ ị ọ ngay c khi n u l a ch n th c hi n nghiên c u trên m t li u cao hả ế ự ọ ự ệ ứ ộ ề ơn m tộ li u ề đơn, nhưng l i có th o ạ ể đ được chính xác n ng ồ độ ch t chuy n hoá.ấ ể Tuy nhiên, trong trường h p n y, công ty ợ à đăng ký/ nh s n xu t c n cungà ả ấ ầ c p các s li u s n có nh m ch ng minh r ng dấ ố ệ ẵ ằ ứ ằ ượ độc ng h c c a ch t mọ ủ ấ ẹ có th ể được ph n ánh chính xác qua các thông s o ả ố đ đượ ừc t ch t chuy nấ ể hoá trong d ch sinh h c v s hình th nh ch t chuy n hoá không b bão hoị ọ à ự à ấ ể ị à
các li u i u tr . ở ề đ ề ị
5. Ch ch p nh n báo cáo nghiên c u tỉ ấ ậ ứ ương đương sinh h c s d ngọ ử ụ s li u n ng ố ệ ồ độ thu c th i tr qua nố ả ừ ước ti u thay th cho n ng ể ế ồ độ thu cố trong máu để xác định m c ứ độ ấ h p thu thu c v o tu n ho n chung khi khôngố à ầ à có kh n ng o ả ă đ được chính xác n ng ồ độ thu c h p thu theo th i gian, v iố ấ ờ ớ i u ki n ã có các s li u nghiên c u ch ng minh s th i tr c a thu c qua
đ ề ệ đ ố ệ ứ ứ ự ả ừ ủ ố
nước ti u ph n ánh ể ả được m c ứ độ ấ h p thu thu c v o tu n ho n chung vố à ầ à à trong trường h p có th xác ợ ể định được, c n b sung thêm k t qu so sánhầ ổ ế ả n ng ồ độ thu c t i a trong máu (Cố ố đ max).
6. Ch ch p nh n s d ng các báo cáo nghiên c u tỉ ấ ậ ử ụ ứ ương đương khác thay th báo cáo cáo nghiên c u tế ứ ương đương sinh h c ọ để thi t l p tế ậ ương ng i u tr gi a thu c generic v thu c i ch ng khi các k thu t phân
đươ đ ề ị ữ ố à ố đố ứ ỹ ậ
tích hi n t i không ệ ạ đủ độ nh y v ạ à độ chính xác để xác định được chính xác n ng ồ độ thu c v / ho c ch t chuy n hóa trong d ch sinh h c (máu, huy tố à ặ ấ ể ị ọ ế thanh, huy t tế ương ho c nặ ước ti u). Trong các trể ường h p n y, công ty ợ à đăng ký/ nh s n xu t ph i cung c p à ả ấ ả ấ đầ đủy các b ng ch ng khoa h c thuy tằ ứ ọ ế ph c nh m ch ng minh vi c s d ng các k t qu nghiên c u khác thay thụ ằ ứ ệ ử ụ ế ả ứ ế k t qu nghiên c u tế ả ứ ương đương sinh h c ọ để ch ng minh kh n ng thay thứ ả ă ế l n nhau c a thu c ẫ ủ ố đăng ký l phù h p. à ợ
7. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a thu c có ch a dọ ủ ố ứ ược ch t d ng h n h p các ấ ở ạ ỗ ợ đồng phân quang h c: ọ
a) N u ã bi t ch m t ế đ ế ỉ ộ đồng phân có tác d ng dụ ược lý, đồng phân còn l i không có tác d ng dạ ụ ược lý, báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c aọ ủ thu c d a trên s so sánh các thông s dố ự ự ố ượ độc ng h c c a ọ ủ đồng phân có tác d ng dụ ược lý, s d ng phử ụ ương pháp phân tích có ch n l c ọ ọ đồng phân.
b) N u ch a xác ế ư định được ho c ã bi t gi a các ặ đ ế ữ đồng phân có sự khác nhau v dề ượ độc ng h c v / ho c dọ à ặ ượ ực l c h c v / ho c t l m c ọ à ặ ỷ ệ ứ độ h p thu gi a các ấ ữ đồng phân b thay ị đổi khi có s thay ự đổ ề ố độ ấi v t c h p thu, báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a thu c d a trên s so sánh cácọ ủ ố ự ự thông s dố ượ độc ng h c ọ đố ớ ải v i c hai đồng phân, s d ng phử ụ ương pháp phân tích có ch n l c ọ ọ đồng phân.
c) N u ã bi t không có s khác nhau v dế đ ế ự ề ượ độc ng h c v dọ à ượ ực l c h c gi a các ọ ữ đồng phân, ch p nh n báo cáo nghiên c u tấ ậ ứ ương đương sinh h c c a thu c trên dọ ủ ố ược ch t không c n phân bi t t ng ấ ầ ệ ừ đồng phân.
8. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c ph i h pọ ủ ố ố ợ c ố định li u ph i thi t l p ề ả ế ậ đượ ươc t ng đương sinh h c c a t t c các th nhọ ủ ấ ả à ph n dầ ược ch t có trong thu c.ấ ố
9. Nghiên c u tứ ương đương sinh h c ã báo cáo c n ọ đ ầ được thi t k vế ế à th c hi n tham chi u theo các hự ệ ế ướng d n k thu t có liên quan ẫ ỹ ậ được chính th c công nh n quy ứ ậ định t i Ph l c 1 c a Thông t , tuân th các nguyên t cạ ụ ụ ủ ư ủ ắ v th c h nh t t lâm s ng (GCP), trong ó pha phân tích c a nghiên c uề ự à ố à đ ủ ứ ph i ả được th c hi n tuân th các nguyên t c th c h nh t t phòng thíự ệ ủ ắ ự à ố nghi m (GLP) áp d ng cho phân tích d ch sinh h c. Vi c thanh tra báo cáoệ ụ ị ọ ệ nghiên c u t i các c s nghiên c u s ứ ạ ơ ở ứ ẽ được th c hi n khi có các b ngự ệ ằ ch ng v vi c nghiên c u ch a tuân th ứ ề ệ ứ ư ủ đầ đủy các nguyên t c GCP v GLPắ à trên.
i u 5. Yêu c u v tính i di n cho thu c ng ký c a thu c
Đ ề ầ ề đạ ệ ố đă ủ ố
th dùng trong nghiên c u ử ứ
1. Thu c th dùng trong nghiên c u ph i áp ng các i u ki n sau ố ử ứ ả đ ứ đ ề ệ để m b o mang tính i di n cho thu c ng ký:
đả ả đạ ệ ố đă
a) Được s n xu t tuân th các nguyên t c th c h nh t t s n xu tả ấ ủ ắ ự à ố ả ấ (GMP) theo quy nh hi n h nh.đị ệ à
b) Đượ ảc s n xu t b i cùng m t ấ ở ộ đị đ ểa i m s n xu t, theo cùng m t côngả ấ ộ th c b o ch v quy trình s n xu t v i thu c ứ à ế à ả ấ ớ ố đăng ký.
c) C lô s n xu t c a thu c th t i thi u ph i b ng c lô s n xu t ỡ ả ấ ủ ố ử ố ể ả ằ ỡ ả ấ ở quy mô th nghi m (c lô pilot) quy nh t i Ph l c 2 c a Thông t .ử ệ ỡ đị ạ ụ ụ ủ ư
C s ơ ở đăng ký ph i ph i h p v i nh s n xu t cam k t v s tả ố ợ ớ à ả ấ ế ề ự ương tự gi a thu c th dùng trong nghiên c u tữ ố ử ứ ương đương sinh h c/ tọ ương đương hòa tan v thu c ng ký theo Bi u m u A quy nh t i Ph l c 4 c a
độ à ố đă ể ẫ đị ạ ụ ụ ủ
Thông t . ư
2. N u t th i i m ti n h nh nghiên c u ế ừ ờ đ ể ế à ứ đến th i i m n p h sờ đ ể ộ ồ ơ ng ký thu c, thu c ng ký có các thay i liên quan n a i m s n
đă ố ố đă đổ đế đị đ ể ả
xu t, công th c b o ch , quy trình s n xu t (bao g m c trang thi t b dùngấ ứ à ế ả ấ ồ ả ế ị trong s n xu t), c lô s n xu t so v i th i i m nghiên c u ả ấ ỡ ả ấ ớ ờ đ ể ứ được th c hi nự ệ d n ẫ đến thu c th dùng trong nghiên c u không áp ng ố ử ứ đ ứ đầ đủy các i uđ ề ki n nêu t i các i m b, c kho n 1 i u n y, c s ệ ạ đ ể ả Đ ề à ơ ở đăng ký thu c ph i ph iố ả ố h p v i nh s n xu t thu c li t kê ợ ớ à ả ấ ố ệ đầ đủy , chi ti t s khác nhau gi a thu cế ự ữ ố
ng ký v thu c th theo quy nh t i Bi u m u A. B n cam k t v s
đă à ố ử đị ạ ể ẫ ả ế ề ự
tương t gi a thu c th dùng trong nghiên c u tự ữ ố ử ứ ương đương sinh h c/ tọ ương ng hòa tan v thu c ng ký quy nh t i Ph l c 4 c a Thông t v
đươ độ à ố đă đị ạ ụ ụ ủ ư à
cung c p kèm theo các t i li u nh m ch ng minh các s khác nhau n y khôngấ à ệ ằ ứ ự à
l m nh hà ả ưởng đến tính đại di n cho thu c ệ ố đăng ký c a thu c th dùngủ ố ử trong nghiên c u.ứ
3. S khác nhau v ự ề đị đ ểa i m s n xu t, công th c b o ch , quy trìnhả ấ ứ à ế s n xu t v / ho c c lô s n xu t gi a thu c th dùng trong nghiên c u vả ấ à ặ ỡ ả ấ ữ ố ử ứ à thu c ố đăng ký được coi l không l m nh hà à ả ưởng đến tính đại di n choệ thu c ố đăng ký c a thu c th n u các t i li u cung c p kèm theo liên quanủ ố ử ế à ệ ấ n m i s khác nhau n y áp ng các i u ki n v h s c n n p theo quy đế ỗ ự à đ ứ đ ề ệ à ồ ơ ầ ộ
nh i v i các thay i t ng ng theo H ng d n ASEAN v thay i,
đị đố ớ đổ ươ ứ ướ ẫ ề đổ
b sung ổ đố ới v i thu c hóa dố ượ đ đượ ấ ố đăc ã c c p s ng ký l u h nh- Ph n A,ư à ầ Ph l c II, Thông t 44/2014/TT-BYT ng y 25/11/2014 c a B Y t Quy ụ ụ ư à ủ ộ ế định vi c ệ đăng ký thu c v các quy ố à định n y không bao g m vi c ph i n p m tà ồ ệ ả ộ ộ báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c m i c a thu c sau khi có thay ọ ớ ủ ố đổi.
i u 6. Yêu c u v t i li u liên quan n c s nghiên c u.
Đ ề ầ ề à ệ đế ơ ở ứ
1. Đố ới v i các nghiên c u tứ ương đương sinh h c, yêu c u cung c pọ ầ ấ kèm theo báo cáo nghiên c u m t trong các t i li u sau: ứ ộ à ệ
a) Gi y phép ho c gi y ch ng nh n c s nghiên c u ấ ặ ấ ứ ậ ơ ở ứ đủ đ ề i u ki nệ ti n h nh các nghiên c u tế à ứ ương đương sinh h c do B Y t ho c c quanọ ộ ế ặ ơ qu n lý dả ược nướ ở ạ ấc s t i c p. Trường h p không cung c p ợ ấ được gi y phépấ ho c gi y ch ng nh n n y, có th cung c p thông tin v vi c c s nghiênặ ấ ứ ậ à ể ấ ề ệ ơ ở c u có tên trong danh sách các c s nghiên c u ứ ơ ở ứ được B Y t ho c c quanộ ế ặ ơ qu n lý dả ược có th m quy n nẩ ề ướ ở ạc s t i công nh n, ã ậ đ được công b trênố website c a B Y t ho c c quan qu n lý dủ ộ ế ặ ơ ả ược nướ ở ạc s t i kèm theo thông tin v ề địa ch truy c p website n y. ỉ ậ à
b) Các gi y ch ng nh n GCP v GLP do c quan có th m quy n c pấ ứ ậ à ơ ẩ ề ấ cho các c s nghiên c u.ơ ở ứ
c) Trường h p trong nghiên c u, các pha lâm s ng v pha phân tíchợ ứ à à c th c hi n t i 02 c s riêng bi t, m i c s nghiên c u c n có m t
đượ ự ệ ạ ơ ở ệ ỗ ơ ở ứ ầ ộ
trong hai lo i t i li u quy ạ à ệ định t i i m a ho c i m b trên. ạ đ ể ặ đ ể
d) Báo cáo tóm t t k t qu thanh tra ho c gi y ch ng nh n k t quắ ế ả ặ ấ ứ ậ ế ả thanh tra nghiên c u t i các c s th c hi n nghiên c u do c quan qu n lýứ ạ ơ ở ự ệ ứ ơ ả dược nướ ở ạc s t i ho c c quan qu n lý dặ ơ ả ược c a m t trong các nủ ộ ước tham chi u c p. ế ấ
Các t i li u nêu t i các i m a, b, c c a kho n n y ph i có hi u l cà ệ ạ đ ể ủ ả à ả ệ ự trong th i gian nghiên c u ờ ứ được th c hi n.ự ệ
2. Đố ới v i các phép th tử ương đương độ hòa tan trong các báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c ho c trong các h s ọ ặ ồ ơ đề ngh mi n báoị ễ cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c, yêu c u cung c p kèm theo báo cáoọ ầ ấ nghiên c u gi y ch ng nh n th c h nh t t phòng thí nghi m (GLP) ho cứ ấ ứ ậ ự à ố ệ ặ gi y ch ng nh n th c h nh t t s n xu t thu c (GMP) c a c s th nghi mấ ứ ậ ự à ố ả ấ ố ủ ơ ở ử ệ có hi u l c trong th i gian phép th ệ ự ờ ử được th c hi n.ự ệ
3. Mi n áp d ng quy ễ ụ định t i kho n 1 c a i u n y ạ ả ủ đ ề à đố ới v i m t trongộ các trường h p sau:ợ
a) Nghiên c u tứ ương đương sinh h c ọ được th c hi n t i c s nghiênự ệ ạ ơ ở c u có tên trong danh sách các c s nghiên c u ứ ơ ở ứ được công nh n c a ASEANậ ủ (đượ đăc ng t i trên trang thông tin i n t ASEANả đ ệ ử );
b) Nghiên c u tứ ương đương sinh h c l c a m t thu c ã ọ à ủ ộ ố đ được c pấ phép v ang à đ đượ ưc l u h nh t i m t trong các nà ạ ộ ước tham chi u (có CPP doế c quan qu n lý dơ ả ược c a m t trong các nủ ộ ước tham chi u c p xác nh nế ấ ậ thu c ã ố đ được c p phép v ang ấ à đ đượ ưc l u h nh t i th trà ạ ị ường nước tham chi u n y).ế à
i u 7. D ng b o ch v danh m c các d c ch t yêu c u báo cáo
Đ ề ạ à ế à ụ ượ ấ ầ
nghiên c u tứ ương đương sinh h c khi ọ đăng ký thu c.ố
1. D ng b o ch ph i báo cáo nghiên c u tạ à ế ả ứ ương đương sinh h c khiọ ng ký thu c g m:
đă ố ồ
a) D ng b o ch gi i phóng bi n ạ à ế ả ế đổi: Yêu c u ầ đối v i t t c cácớ ấ ả thu c d ng b o ch gi i phóng bi n ố ở ạ à ế ả ế đổi.
b) D ng b o ch gi i phóng ngay: Ch yêu c u ạ à ế ả ỉ ầ đố ới v i các thu c cóố ch a dứ ược ch t thu c Danh m c các dấ ộ ụ ược ch t ấ yêu c u báo cáo nghiên c uầ ứ tương đương sinh h c khi ọ đăng ký thu c quy ố định t i Ph l c 3 c a Thôngạ ụ ụ ủ t . ư
2. Danh m c các dụ ược ch t yêu c u báo cáo nghiên c u tấ ầ ứ ương đương sinh h c khi ọ đăng ký thu c g m các dố ồ ược ch t ấ đượ ực l a ch n theo cácọ nguyên t c, tiêu chí sau: ắ
a) Nguyên t c: Ch l a ch n các dắ ỉ ự ọ ược ch t có nguy c cao không ấ ơ đạt tương đương sinh h c d a trên các ọ ự đặc tính sinh dược h c ã bi t c a dọ đ ế ủ ược ch t, có nhu c u s d ng cao trong i u tr các b nh ph bi n ho c các b nhấ ầ ử ụ đ ề ị ệ ổ ế ặ ệ
c a v o các ch ng trình qu c gia v y t .
đượ đư à ươ ố ề ế
b) Tiêu chí: Ưu tiên l a ch n các dự ọ ược ch t áp ng m t trong cácấ đ ứ ộ tiêu chí sau:
- Có kho ng i u tr h p.ả đ ề ị ẹ
- Có sinh kh d ng th p v / ho c khác nhau nhi u gi a các cá th . ả ụ ấ à ặ ề ữ ể - Thu c m t trong các nhóm tác d ng dộ ộ ụ ược lý đượ ưc u tiên g m nhómồ các thu c tim m ch – huy t áp, nhóm các thu c h ố ạ ế ố ạ đường huy t, nhóm cácế thu c kháng sinh, nhóm các thu c ch ng r i lo n tâm th n/ i u tr ố ố ố ố ạ ầ đ ề ị động kinh, nhóm các thu c kháng virus.ố
- Có trong danh m c các thu c ụ ố được s d ng trong các chử ụ ương trình Qu c gia g m: D án phòng ch ng HIV-AIDS; D án b o v s c kh e tâmố ồ ự ố ự ả ệ ứ ỏ th n c ng ầ ộ đồng; D án phòng ch ng b nh lao; D án phòng ch ng b nh s tự ố ệ ự ố ệ ố rét.
i u 8. Báo cáo nghiên c u t ng ng sinh h c/ t ng ng
Đ ề ứ ươ đươ ọ ươ đươ
hòa tan khi ph i n p l i h s ng ký thu c do có thay i nh
độ ả ộ ạ ồ ơ đă ố đổ à
s n xu tả ấ
1. Quy định n y áp d ng cho các thu c ã à ụ ố đ được c p s ấ ố đăng ký theo quy trình đăng ký thu c m i ho c thu c generic có kh n ng thay th , sauố ớ ặ ố ả ă ế ó ph i n p l i h s ng ký thu c do có thay i nh s n xu t tham gia
đ ả ộ ạ ồ ơ đă ố đổ à ả ấ
s n xu t ra d ng b o ch (ả ấ ạ à ế đố ới v i thu c không vô khu n) ho c nh s n xu tố ẩ ặ à ả ấ tham gia s n xu t ra d ng b o ch v / ho c óng gói s c p (ả ấ ạ à ế à ặ đ ơ ấ đố ới v i thu cố vô khu n) theo m t trong các trẩ ộ ường h p sau:ợ
a) thay đổ ừi t nh s n xu t c a ch s h u thu c sang m t nh s nà ả ấ ủ ủ ở ữ ố ộ à ả xu t theo h p ấ ợ đồng v i ch s h u thu c;ớ ủ ở ữ ố
b) thay đổ ừi t nh s n xu t theo h p à ả ấ ợ đồng n y sang nh s n xu t theoà à ả ấ h p ợ đồng khác c a ch s h u thu c,ủ ủ ở ữ ố
v i i u ki n nh s n xu t m i ph i có EU GMP ho c PIC/S GMPớ đ ề ệ à ả ấ ớ ả ặ ho c GMP do B Y t Vi t Nam c p. ặ ộ ế ệ ấ
Trong các trường h p trên, h s ph i bao g m th c a ch s h uợ ồ ơ ả ồ ư ủ ủ ở ữ thu c ch ố ỉ định nh s n xu t m i l nh s n xu t thu c theo h p à ả ấ ớ à à ả ấ ố ợ đồng v iớ ch s h u thu c v th ch p nh n tham gia s n xu t thu c theo h p ủ ở ữ ố à ư ấ ậ ả ấ ố ợ đồng c a nh s n xu t theo h p ủ à ả ấ ợ đồng được ch ỉ định. N u có thay ế đổ ừi t nh s nà ả xu t theo h p ấ ợ đồng n y sang nh s n xu t theo h p à à ả ấ ợ đồng khác, ch s h uủ ở ữ thu c ph i gi i trình v lý do c n có s thay ố ả ả ề ầ ự đổ ài n y.
2. Các i u ki n khác kèm theo l thu c ph i n p l i h s đ ề ệ à ố ả ộ ạ ồ ơ đăng ký thu c do có thay ố đổi nh s n xu t ph i không có b t c thay à ả ấ ả ấ ứ đổ ài n o so v iớ thu c ã ố đ đượ ấ ố đăc c p s ng ký liên quan đến:
a) Công th c b o ch thu c;ứ à ế ố
b) Ngu n nguyên li u v nh cung c p các nguyên li u dùng trong s nồ ệ à à ấ ệ ả xu t thu c;ấ ố
c) Tiêu chu n ch t lẩ ấ ượng v quy trình phân tích các nguyên li u dùngà ệ trong s n xu t thu c;ả ấ ố
d) Quy trình s n xu t thu c v các quy trình thao tác chu n; ả ấ ố à ẩ ) Lo i trang thi t b dùng trong s n xu t thu c;
đ ạ ế ị ả ấ ố
e) i u ki n môi trĐ ề ệ ường trong quá trình s n xu t thu c;ả ấ ố
f) Tiêu chu n ch t lẩ ấ ượng v quy trình phân tích thu c th nh ph mà ố à ẩ 3. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c/ tọ ương đương độ hòa tan c a thu c ph i n p l i h s ủ ố ả ộ ạ ồ ơ đăng ký thu c do có thay ố đổi nh s n xu t theoà ả ấ các i u ki n quy đ ề ệ định t i các kho n 1 v 2 i u n y ạ ả à đ ề à được th c hi n nhự ệ ư sau:
a)Đố ới v i thu c d ng b o ch gi i phóng ngay: Yêu c u báo cáo thố ở ạ à ế ả ầ ử tương đương độ hòa tan gi a thu c ã ữ ố đ được c p s ấ ố đăng ký v thu c ph ià ố ả n p l i h s ộ ạ ồ ơ đăng ký thu c. ố
b)Đối v i thu c d ng b o ch gi i phóng bi n ớ ố ở ạ à ế ả ế đổ đi ã thi t l pế ậ c t ng quan
đượ ươ in vitro- in vivo c a thu c: Áp d ng nh ủ ố ụ ư đố ới v i thu c b oố à ch d ng gi i phóng ngay quy ế ở ạ ả định t i i m a kho n n y. ạ đ ể ả à
c) Đố ới v i thu c d ng b o ch gi i phóng bi n ố ở ạ à ế ả ế đổi ch a thi t l pư ế ậ c t ng quan
đượ ươ in vitro- in vivo c a thu c: Yêu c u báo cáo nghiên c uủ ố ầ ứ tương đương sinh h c gi a thu c ã ọ ữ ố đ được c p s ấ ố đăng ký v thu c ph ià ố ả n p l i h s ộ ạ ồ ơ đăng ký thu c. ố
4. Phép th tử ương đương độ hòa tan quy định t i các i m a, b kho nạ đ ể ả 3 i u n y ph i đ ề à ả được thi t k v th c hi n theo hế ế à ự ệ ướng d n t i Ph l c I.ẫ ạ ụ ụ Phép th ử độ ho tan v s tà à ự ương đồng c a các bi u ủ ể đồ ho tan- Hà ướng d nẫ th c hi n nghiên c u tự ệ ứ ương đương sinh h c ASEAN. ọ
5. Báo cáo th tử ương đương độ hòa tan ph i bao g m: ả ồ Đề ươ c ng th ;ử Báo cáo th m ẩ định các quy trình phân tích dùng trong th nghi m v Báo cáoử ệ à k t qu th nghi m. Báo cáo k t qu th nghi m ph i bao g m các b ng sế ả ử ệ ế ả ử ệ ả ồ ả ố li u, các bi u ệ ể đồ, phân tích th ng kê v bi n lu n k t qu . ố à ệ ậ ế ả
Chương II THU C Ố ĐỐI CH NGỨ i u 9. Nguyên t c l a ch n thu c i ch ng
Đ ề ắ ự ọ ố đố ứ
Thu c ố đối ch ng ph i ứ ả đượ ực l a ch n ọ theo th t u tiên sau: ứ ự ư
1. Thu c ố đối ch ng l thu c bi t dứ à ố ệ ược g c v i ố ớ đầ đủy các s li u ãố ệ đ c thi t l p v ch t l ng, an to n v hi u qu , ã c c p phép v
đượ ế ậ ề ấ ượ à à ệ ả đ đượ ấ à
ang c l u h nh t i Vi t Nam, có trong danh m c các thu c i ch ng
đ đượ ư à ạ ệ ụ ố đố ứ
ã c c p s ng ký t i Vi t Nam do B Y t ban h nh.
đ đượ ấ ố đă ạ ệ ộ ế à
2. Thu c ố đối ch ng l thu c bi t dứ à ố ệ ược g c v i ố ớ đầ đủy các s li u ãố ệ đ c thi t l p v ch t l ng, an to n v hi u qu , ã c c p phép v
đượ ế ậ ề ấ ượ à à ệ ả đ đượ ấ à
ang c l u h nh t i m t trong các n c tham chi u.
đ đượ ư à ạ ộ ướ ế
3. Khi không th xác ể định được thu c bi t dố ệ ược g c theo các tiêu chíố nêu t i kho n 1v kho n 2 c a i u n y, tiêu chu n l a ch n thu c ạ ả à ả ủ Đ ề à ẩ ự ọ ố đối ch ng ứ đượ ắc s p x p theo th t u tiên sau:ế ứ ự ư
a) Thu c ã ố đ được c p phép v ang ấ à đ đượ ưc l u h nh t i m t trong cácà ạ ộ nước tham chi u. u tiên l a ch n thu c áp ng i u ki n n y ã ế Ư ự ọ ố đ ứ đ ề ệ à đ được c p phép v ang ấ à đ đượ ưc l u h nh t i Vi t Nam. à ạ ệ
b) Thu c ã ố đ được ti n th m ề ẩ định b i T ch c Y t Th gi i. ở ổ ứ ế ế ớ
c) Đố ớ ải v i c hai trường h p a v b trên, thu c ph i ợ à ố ả đạt các tiêu chu nẩ c a m t trong các Dủ ộ ượ đ ểc i n tham chi u g m Dế ồ ượ đ ểc i n Vi t Nam, Dệ ược i n Anh, D c i n M , D c i n Nh t, D c i n Qu c t - n u có t n đ ể ượ đ ể ỹ ượ đ ể ậ ượ đ ể ố ế ế ồ t i các tiêu chu n n y.ạ ẩ à
Trong trường h p n y, C c Qu n lý Dợ à ụ ả ược s xác ẽ định m t thu cộ ố không ph i l thu c bi t dả à ố ệ ược g c áp ng các tiêu chí nêu t i các i m a,ố đ ứ ạ đ ể b, c kho n 3 i u n y, trình H i ả đ ề à ộ đồng t v n c p s ư ấ ấ ố đăng ký thu c- B Yố ộ t công nh n l thu c ế ậ à ố đối ch ng t i Vi t Nam. ứ ạ ệ
i u 10. Quy nh i v i thu c i ch ng dùng trong nghiên
Đ ề đị đố ớ ố đố ứ
c u. ứ
1. Đố ới v i các nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c genericọ ủ ố n th nh ph n d ng b o ch gi i phóng ngay có ch a d c ch t thu c
đơ à ầ ở ạ à ế ả ứ ượ ấ ộ
Danh m c các dụ ược ch t yêu c u báo cáo nghiên c u tấ ầ ứ ương đương sinh h cọ khi đăng ký thu cố , thu c ố đối ch ng dùng trong nghiên c u ứ ứ được quy định kèm theo trong Danh m c.ụ
Ch p nh n thu c ấ ậ ố đối ch ng ã dùng trong nghiên c u cùng l m tứ đ ứ à ộ thu c bi t dố ệ ược g c v i thu c ố ớ ố đối ch ng quy ứ định kèm theo trong danh m cụ nh ng ư đượ ảc s n xu t t i các nh máy khác c a ch s h u thu c bi t dấ ạ à ủ ủ ở ữ ố ệ ược g c ho c t i các nh s n xu t khác theo h p ố ặ ạ à ả ấ ợ đồng v i ch s h u thu c bi tớ ủ ở ữ ố ệ dược g c. Trong trố ường h p n y, yêu c u b sung s li u nghiên c u tợ à ầ ổ ố ệ ứ ương
ng hòa tan gi a thu c i ch ng ã s d ng trong nghiên c u v
đươ độ ữ ố đố ứ đ ử ụ ứ à
thu c ố đối ch ng quy ứ định trong danh m c.ụ
2. Đố ới v i các nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c còn l iọ ủ ố ạ không thu c quy ộ định t i kho n 1 c a i u n y, thu c ạ ả ủ đ ề à ố đối ch ng dùng trongứ nghiên c u ph i ứ ả đượ ực l a ch n theo nguyên t c l c ch n thu c ọ ắ ự ọ ố đối ch ngứ quy định t i i u 9.ạ Đ ề
Ch p nh n thu c ấ ậ ố đối ch ng ã dùng trong nghiên c u cùng l m tứ đ ứ à ộ thu c bi t dố ệ ược g c v i thu c ố ớ ố đối ch ng quy ứ định trong danh m c các thu cụ ố i ch ng ã c c p s ng ký t i Vi t Nam do B Y t công b nh ng
đố ứ đ đượ ấ ố đă ạ ệ ộ ế ố ư
c s n xu t t i các nh máy khác c a ch s h u thu c bi t d c g c
đượ ả ấ ạ à ủ ủ ở ữ ố ệ ượ ố
ho c t i các nh s n xu t khác theo h p ặ ạ à ả ấ ợ đồng v i ch s h u thu c bi tớ ủ ở ữ ố ệ dược g c. Trong trố ường h p n y, yêu c u b sung s li u nghiên c u tợ à ầ ổ ố ệ ứ ương
ng hòa tan gi a thu c i ch ng ã s d ng trong nghiên c u v
đươ độ ữ ố đố ứ đ ử ụ ứ à
thu c ố đối ch ng quy ứ định trong danh m c.ụ
3. Đố ới v i nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c ph i h pọ ủ ố ố ợ c ố định li u, thu c ề ố đối ch ng dùng trong nghiên c u ph i l thu c có ph iứ ứ ả à ố ố h p c ợ ố định li u tề ương t , ự đượ ực l a ch n theo các nguyên t c l a ch nọ ắ ự ọ thu c ố đối ch ng quy ứ định t i i u 9. Ch s d ng các thu c ạ Đ ề ỉ ử ụ ố đối ch ng ứ đơn th nh ph n tà ầ ương ng khi không l a ch n ứ ự ọ được thu c ố đối ch ng có ph iứ ố h p c ợ ố định li u tề ương t v i thu c th theo các nguyên t c nêu t i i u 9.ự ớ ố ử ắ ạ Đ ề Trong trường h p n y, các thu c ợ à ố đối ch ng ứ đơn th nh ph n s l thu c à ầ ẽ à ố đối ch ng quy ứ định kèm theo trong Danh m c các dụ ược ch t yêu c u báo cáoấ ầ nghiên c u tứ ương đương sinh h c khi ọ đăng ký thu cố (n u dế ược ch t angấ đ xem xét thu c Danh m c các dộ ụ ược ch t n y) ho c l thu c ấ à ặ à ố đượ ực l a ch nọ theo các nguyên t c l c ch n thu c ắ ự ọ ố đối ch ng quy nh t i i u 9.ứ đị ạ Đ ề
4. Đố ới v i nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c có d ngọ ủ ố ạ b o ch gi i phóng bi n à ế ả ế đổi, thu c ố đối ch ng dùng trong nghiên c u lứ ứ à thu c có cùng t c ố ố độ phóng thích dược ch t v i thu c th , ấ ớ ố ử đượ ực l a ch nọ theo các nguyên t c l a ch n thu c ắ ự ọ ố đối ch ng quy nh t i i u 9.ứ đị ạ Đ ề
5. Các thu c ố đối ch ng ã dùng trong nghiên c u ph i có ngu n g c,ứ đ ứ ả ồ ố xu t x rõ r ng. Các t i li u ch ng minh ngu n g c, xu t x thu c ấ ứ à à ệ ứ ồ ố ấ ứ ố đối ch ng c n n p kèm theo báo cáo nghiên c u g m: ứ ầ ộ ứ ồ
- B n sao nhãn thu c th hi n ả ố ể ệ đầ đủy , rõ r ng các thông tin: tên thu c,à ố tên v a ch nh s n xu t thu c, s lô s n xu t, h n dùng. à đị ỉ à ả ấ ố ố ả ấ ạ
- B n sao hoá ả đơn mua thu c t nh cung c p ho c t công ty nố ừ à ấ ặ ừ ơi thu c ố được mua có th hi n rõ ể ệ địa ch nh cung c p ho c công ty bán thu c.ỉ à ấ ặ ố
- B n cam k t có ch ký c a giám ả ế ữ ủ đốc công ty đăng ký/ nh s n xu tà ả ấ v tính xác th c c a các t i li u ã cung c p trên, cam k t thu c ề ự ủ à ệ đ ấ ế ố đối ch ngứ đ đưã ợc mua t úng th trừ đ ị ường nước nơi thu c ố được c p phép lấ ưu h nh,à c b o qu n theo úng i u ki n b o qu n thu c ghi trên nhãn t th i
đượ ả ả đ đ ề ệ ả ả ố ừ ờ
i m mua n th i i m b t u th c hi n nghiên c u.
đ ể đế ờ đ ể ắ đầ ự ệ ứ Chương III
HƯỚNG D N B O C O NGHIÊN C U TẪ Á Á Ứ ƯƠNG ĐƯƠNG SINH H C Ọ THEO ĐẶC T NH GI I PHÓNG DÍ Ả ƯỢC CH T C A THU C Ấ Ủ Ố i u 11. Thu c d ng b o ch quy c gi i phóng ngay
Đ ề ố ở ạ à ế ướ ả
1. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c d ng b oọ ủ ố ở ạ à ch quy ế ước gi i phóng ngay ph i áp ng các nguyên t c chung nêu t iả ả đ ứ ắ ạ i u 4, phù h p v i H ng d n ti n h nh nghiên c u t ng ng sinh h c
Đ ề ợ ớ ướ ẫ ế à ứ ươ đươ ọ
ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên b nả hi n h nh, ệ à được chu n b theo M u báo cáo nghiên c u tẩ ị ẫ ứ ương đương sinh h c ASEAN quy ọ định t i Ph l c IV c a Hạ ụ ụ ủ ướng d n n y ho c theo M u báoẫ à ặ ẫ cáo th nghi m lâm s ng c a ICH (Structure and Content of Clinical Studyử ệ à ủ Report- E3 Guideline). Ngo i Hà ướng d n ti n h nh nghiên c u tẫ ế à ứ ương đương sinh h c ASEAN, có th tham kh o các họ ể ả ướng d n k thu t có liên quan khácẫ ỹ ậ quy định t i Ph l c 1 c a Thông t trong quá trình thi t k , ti n h nh vạ ụ ụ ủ ư ế ế ế à à x lý th ng kê các k t qu nghiên c u.ử ố ế ả ứ
2. Đố ới v i các thu c quy ố ước gi i phóng ngay dùng ả đường u ng, yêuố c u báo cáo nghiên c u tầ ứ ương đương sinh h c khi dùng thu c tình tr ngọ ố ở ạ
ói hay tình tr ng no c quy nh c th nh sau:
đ ạ đượ đị ụ ể ư
a) N u thông tin trong Tóm t t ế ắ đặc tính s n ph m c a thu c ả ẩ ủ ố đối ch ng có ch d n rõ ph i u ng thu c trong tình tr ng ói ho c không ch d nứ ỉ ẫ ả ố ố ạ đ ặ ỉ ẫ rõ ph i u ng thu c trong tình tr ng ói hay tình tr ng no, yêu c u báo cáoả ố ố ạ đ ạ ầ nghiên c u tứ ương đương sinh h c khi dùng thu c trong tình tr ng ói.ọ ố ạ đ
b) N u thông tin trong Tóm t t ế ắ đặc tính s n ph m c a thu c ả ẩ ủ ố đối ch ng có ch d n rõ ph i u ng thu c trong tình tr ng no, yêu c u báo cáoứ ỉ ẫ ả ố ố ạ ầ nghiên c u tứ ương đương sinh h c khi dùng thu c trong tình tr ng no.ọ ố ạ
c) Trường h p thu c ợ ố đăng ký có các đặc tính b o ch à ế đặc bi t nhệ ư h phân tán r n, vi nh tệ ắ ũ ương, n u thông tin trong Tóm t t ế ắ đặc tính s nả ph m c a thu c ẩ ủ ố đối ch ng khôngứ quy định ph i u ng thu c trong tìnhả ố ố tr ng ói hay tình tr ng no (có th dùng thu c c khi ói v khi no), yêu c uạ đ ạ ể ố ả đ à ầ báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c khi dùng thu c c trong tình tr ngọ ố ả ạ
ói v trong tình tr ng no.
đ à ạ
i u 12. Thu c d ng b o ch không quy c gi i phóng ngay
Đ ề ố ở ạ à ế ướ ả
g m viên nén, phim phân tán trong mi ng; viên nén, phim ng m trongồ ệ ậ mi ng; viên nhai; viên ệ đặ ướ ưỡt d i l i:
1. Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a các thu c không quyọ ủ ố c gi i phóng ngay ph i áp ng các nguyên t c chung nêu t i i u 4, phù
ướ ả ả đ ứ ắ ạ Đ ề
h p v i Hợ ớ ướng d n ti n h nh nghiên c u tẫ ế à ứ ương đương sinh h c ASEANọ (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên b n hi nả ệ h nh, à được chu n b theo M u báo cáo nghiên c u tẩ ị ẫ ứ ương đương sinh h cọ ASEAN quy định t i Ph l c IV c a Hạ ụ ụ ủ ướng d n n y ho c theo M u báo cáoẫ à ặ ẫ th nghi m lâm s ng c a ICH (Structure and Content of Clinical Study Report-ử ệ à ủ E3 Guideline). Ngo i Hà ướng d n ti n h nh nghiên c u tẫ ế à ứ ương đương sinh h c ASEAN, có th tham kh o các họ ể ả ướng d n k thu t có liên quan khác quyẫ ỹ ậ nh t i Ph l c 1 c a Thông t trong quá trình thi t k , ti n h nh v x lý
đị ạ ụ ụ ủ ư ế ế ế à à ử
th ng kê các k t qu nghiên c u.ố ế ả ứ
2. N u thu c ế ố đăng ký d ự định để thay th m t thu c ế ộ ố đối ch ng b oứ à ch d ng quy ế ở ạ ước gi i phóng ngay dùng ả đường u ng (thu c ố ố đăng ký và thu c ố đối ch ng l các th ph m b o ch ), yêu c u báo cáo nghiên c uứ à ế ẩ à ế ầ ứ tương đương sinh h c gi a thu c th ọ ữ ố ử được dùng theo cách dùng đăng ký v iớ thu c ố đối ch ng dùng ứ đường u ng. Tùy thu c v o hố ộ à ướng d n dùng thu c dẫ ố ự nh ng ký l dùng cùng n c hay không dùng cùng n c hay theo c hai
đị đă à ướ ướ ả
cách n y, báo cáo nghiên c u tà ứ ương đương sinh h c ph i ọ ả được th c hi nự ệ gi a thu c th ữ ố ử được dùng theo cách dùng đăng ký ho c ặ được dùng theo cả hai cách dùng đăng ký v i thu c ớ ố đối ch ng dùng ứ đường u ng. Tuy nhiên,ố n u ã có báo cáo nghiên c u tế đ ứ ương đương sinh h c gi a thu c th khôngọ ữ ố ử dùng cùng nước (l cách dùng có nguy c không à ơ đạ ươt t ng đương sinh h cọ h n) v i thu c ơ ớ ố đối ch ng dùng ứ đường u ng, có th ngo i suy ra tố ể ạ ương ng sinh h c gi a thu c th dùng cùng n c v i thu c i ch ng dùng
đươ ọ ữ ố ử ướ ớ ố đố ứ
ng u ng.
đườ ố
3. N u thu c ế ố đăng ký d ự định để thay th m t thu c ế ộ ố đối ch ng b oứ à ch d ng không quy ế ở ạ ước gi i phóng ngay cùng ki u, báo cáo nghiên c uả ể ứ tương đương sinh h c ph i thi t l p ọ ả ế ậ đượ ươc t ng đương sinh h c gi a thu cọ ữ ố th v thu c ử à ố đối ch ng khi dùng thu c theo úng cách dùng thu c ứ ố đ ố đăng ký, có l u ý ư đến cách dùng thu c cùng v i nố ớ ước hay không, c th nh sau:ụ ể ư
a) N u thu c ế ố đối ch ng có th dùng theo c hai cách có v không dùngứ ể ả à cùng v i nớ ước, yêu c u báo cáo nghiên c u tầ ứ ương đương sinh h c gi aọ ữ thu c th không dùng cùng v i nố ử ớ ước v thu c à ố đối ch ng không dùng cùngứ v i nớ ước.
b) N u thu c ế ố đối ch ng ch dùng theo m t trong hai cách có ho c khôngứ ỉ ộ ặ dùng cùng nước, yêu c u báo cáo nghiên c u tầ ứ ương đương sinh h c khi dùngọ thu c th v thu c ố ử à ố đối ch ng theo úng cách dùng c a thu c ứ đ ủ ố đối ch ng.ứ
c) N u thu c ế ố đối ch ng ch dùng theo m t trong hai cách có ho c khôngứ ỉ ộ ặ dùng cùng v i nớ ước nh ng thu c th mu n ư ố ử ố đăng ký c hai cách dùng thu cả ố n y, yêu c u báo cáo nghiên c u tà ầ ứ ương đương sinh h c so sánh thu c thọ ố ử c dùng theo c hai cách dùng ng ký (có v không dùng cùng v i n c)
đượ ả đă à ớ ướ
v i thu c ớ ố đối ch ng ứ được dùng theo úng cách dùng c a thu c đ ủ ố đối ch ng.ứ i u 13. Thu c d ng b o ch gi i phóng bi n i (Thu c gi i
Đ ề ố ở ạ à ế ả ế đổ ố ả
phóng bi n ế đổi)
1.Đố ới v i thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổ đượi c thi t k v i m c ích ế ế ớ ụ đ để t c t c phóng thích d c ch t t ng t thu c i ch ng:
đạ đượ ố độ ượ ấ ươ ự ố đố ứ
a) Báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c ph i áp ng các nguyênọ ả đ ứ t c chung nêu t i i u 4, phù h p v i Hắ ạ Đ ề ợ ớ ướng d n ánh giá dẫ đ ượ độc ng h cọ v lâm s ng các d ng b o ch gi i phóng bi n à à ạ à ế ả ế đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên b n hi n h nh c a H i ả ệ à ủ ộ đồng thu c Châu Âu- ph n ố ầ Đăng ký b c c u ắ ầ đố ới v i các thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổi tham chi u theo m t thu c gi i phóng bi nế ộ ố ả ế i ã c l u h nh (Abridged application for modified release forms đổ đ đượ ư à
reffering to a marketed modified release form), được chu n b theo M u báoẩ ị ẫ
cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c ASEAN quy ọ định t i Ph l c IV c aạ ụ ụ ủ Hướng d n n y ho c theo M u báo cáo th nghi m lâm s ng c a ICHẫ à ặ ẫ ử ệ à ủ (Structure and Content of Clinical Study Report- E3 Guideline)- v i các thôngớ s dố ượ độc ng h c c n ánh giá v phân tích th ng kê áp ng các quy ọ ầ đ à ố đ ứ định riêng đố ới v i thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổi tùy thu c v o ộ à đặc tính gi i phóngả dược ch t bi n ấ ế đổi cua thu c. Có th tham kh o các hố ể ả ướng d n k thu t cóẫ ỹ ậ liên quan khác quy định t i Ph l c 1 c a Thông t trong quá trình thi t k ,ạ ụ ụ ủ ư ế ế ti n h nh v x lý th ng kê k t qu nghiên c u.ế à à ử ố ế ả ứ
b) Tr các thu c b o ch d ng bao tan trong ru t, ừ ố à ế ở ạ ộ đố ới v i các thu cố gi i phóng bi n ả ế đổi còn l i: khi k t qu nghiên c u tạ ế ả ứ ương đương sinh h cọ thi t k ế ế đơn li u cho th y thu c có tích l y (t l AUC (0- )/ AUC (0- ) <ề ấ ố ũ ỷ ệ τ ∞ 90%), yêu c u b sung thêm báo cáo nghiên c u tầ ổ ứ ương đương sinh h c thi tọ ế k a li u. ế đ ề
c) Khi thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổi theo c ch gi i phóng nhi u phaơ ế ả ề (gi i phóng hai pha, gi i phóng theo nh p), báo cáo nghiên c u tả ả ị ứ ương đương sinh h c ph i th hi n thu c th tọ ả ể ệ ố ử ương đương sinh h c v i thu c ọ ớ ố đối ch ngứ
t t c các pha.
ở ấ ả
d) Khi thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổ đượi c dùng đường u ng, yêu c u báoố ầ cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c gi a thu c th v thu c ọ ữ ố ử à ố đối ch ng cứ ả khi dùng thu c trong tình tr ng ói v khi dùng thu c trong tình tr ng no. ố ạ đ à ố ạ
e) Khi thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổ à ệ ị ệi l h tr li u qua da, để đăng ký là thu c generic có kh n ng thay th , ngo i báo cáo nghiên c u tố ả ă ế à ứ ương đương sinh h c gi a thu c th v thu c ọ ữ ố ử à ố đối ch ng, ph i báo cáo nghiên c u so sánhứ ả ứ kh n ng bám dính trên da, tính kích ng t i ch , tính nh y c m ánh sángả ă ứ ạ ỗ ạ ả gi a thu c th v thu c ữ ố ử à ố đối ch ng nh m ch ng minh thu c th có kh n ngứ ằ ứ ố ử ả ă bám dính trên da tương đương ho c t t h n thu c ặ ố ơ ố đối ch ng v có tínhứ à kích ng t i ch v nh y c m v i ánh sáng tứ ạ ỗ à ạ ả ớ ương đương ho c th p h nặ ấ ơ thu c ố đối ch ng. Tham kh o Hứ ả ướng d n ánh giá dẫ đ ượ độc ng h c v lâmọ à s ng các d ng b o ch gi i phóng bi n à ạ à ế ả ế đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên b n hi n h nhả ệ à c a H i ủ ộ đồng thu c Châu Âu (EMA)- ph n Ph l c I. Phép th ố ầ ụ ụ ử độ nh y c mạ ả v tính kích ng c a h tr li u qua da (Appendix I. Sensitisation and irritationà ứ ủ ệ ị ệ tets for transdermal products) v Ph l c II. Phép th tính bám dính à ụ ụ ử in vivo (Appendix II. In vivo skin adhesion) để thi t k v th c hi n các nghiên c uế ế à ự ệ ứ so sánh n y.à
2.Đố ới v i thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổi có t c ố độ phóng thích dược ch tấ khác thu c ố đối ch ng:ứ
a) Yêu c u báo cáo nghiên c u dầ ứ ượ độc ng h c c a thu c ọ ủ ố đăng ký kèm theo báo cáo nghiên c u so sánh an to n v hi u qu trên lâm s ng gi aứ à à ệ ả à ữ thu c ố đăng ký v thu c à ố đối ch ng b o ch d ng gi i phóng ngay. ứ à ế ở ạ ả
b) Tham kh o Hả ướng d n ánh giá dẫ đ ượ độc ng h c v lâm s ng cácọ à à d ng b o ch gi i phóng bi n ạ à ế ả ế đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên b n hi n h nh c aả ệ à ủ H i ộ đồng thu c Châu Âu (EMA)- ph n ố ầ Đăng ký thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổi có t c ố độ phóng thích dược ch t khác thu c ã ấ ố đ đượ ưc l u h nh (Application forà modified release formulation of a drug that is authorized in a formulation with a different release rate) để thi t k v th c hi n các nghiên c u dế ế à ự ệ ứ ượ độc ng h c c a thu c ọ ủ ố đăng ký v nghiên c u so sánh an to n v hi u qu trên lâmà ứ à à ệ ả s ng gi a thu c à ữ ố đăng ký v thu c à ố đối ch ng b o ch d ng gi i phóngứ à ế ở ạ ả ngay.
c) Các thu c gi i phóng bi n ố ả ế đổ đượ ấi c c p phép l u h nh theo các quyư à nh t i các i m a v b kho n 2 c a i u n y c coi l thu c bi t d c đị ạ đ ể à ả ủ đ ề à đượ à ố ệ ượ g c b o ch d ng gi i phóng bi n ố à ế ở ạ ả ế đổ à đượi v c s d ng l m thu c ử ụ à ố đối
ch ng cho các thu c generic ứ ố được phát tri n v i m c ích ể ớ ụ đ để thay th nóế trong i u tr .đ ề ị
Chương IV
MI N B O C O NGHIÊN C U TỄ Á Á Ứ ƯƠNG ĐƯƠNG SINH H C IN VIVOỌ TRONG ĐĂNG KÝ THU C GENERIC CÓ KH N NG THAY THỐ Ả Ă Ế
i u 14. Mi n báo cáo nghiên c u t ng ng sinh h c in vivo
Đ ề ễ ứ ươ đươ ọ
cho các công th c b o ch theo t l khi ứ à ế ỷ ệ đăng ký m t thu c generic v iộ ố ớ nhi u h m lề à ượng khác nhau:
1. Các h m là ượng khác nhau c a cùng m t thu c ủ ộ ố được coi l có côngà th c b o ch theo t l n u áp ng các i u ki n sau:ứ à ế ỷ ệ ế đ ứ đ ề ệ
a) Có cùng d ng b o ch v ạ à ế à đượ ảc s n xu t t i cùng m t nh s n xu t.ấ ạ ộ à ả ấ b) Đố ới v i thu c gi i phóng ngay: Công th c b o ch c a các h mố ả ứ à ế ủ à lượng khác nhau có cùng các th nh ph n dà ầ ược ch t v tá dấ à ược (không tính n các tá d c bao, v nang, tá d c t o m u, t o mùi, các ch t b o qu n
đế ượ ỏ ượ ạ à ạ ấ ả ả
l nh ng th nh ph n không có kh n ng l m thay à ữ à ầ ả ă à đổi sinh kh d ng c aả ụ ủ thu c) v i cùng t l ph i h p gi a các dố ớ ỷ ệ ố ợ ữ ược ch t v các tá dấ à ược n y ho cà ặ khi m t dộ ược ch t chi m m t t l b ng ho c th p h n 5% kh i lấ ế ộ ỷ ệ ằ ặ ấ ơ ố ượng trong công th c thì t ng các tá dứ ổ ược trong công th c c a các h m lứ ủ à ượng khác nhau l nh nhau ho c ch có là ư ặ ỉ ượng tá dượ độc n thay đổi theo s thay ự đổ ài h m lượng dược ch t còn t ng lấ ổ ượng các tá dược còn l i trong công th c c a cácạ ứ ủ h m là ượng khác nhau l nh nhau. (Kh i là ư ố ượng trong công th c ứ được tính theo kh i lố ượng viên nhân n u thu c l viên nén bao v ế ố à à được tính theo kh iố lượng thu c óng trong nang n u thu c l viên nang). ố đ ế ố à
c) Đố ới v i thu c bao tan trong ru t: ố ộ
- Khi thu c l viên nén bao tan trong ru t: Công th c b o ch c a cácố à ộ ứ à ế ủ h m là ượng khác nhau n y có cùng các th nh ph n dà à ầ ược ch t v tá dấ à ược (không tính đến các tá dượ ạc t o m u, t o mùi, các ch t b o qu n l nh ngà ạ ấ ả ả à ữ th nh ph n không có kh n ng l m thay à ầ ả ă à đổi sinh kh d ng c a thu c) v iả ụ ủ ố ớ cùng t l ph i h p gi a các dỷ ệ ố ợ ữ ược ch t v các tá dấ à ược n y ho c khi m tà ặ ộ dược ch t chi m m t t l b ng ho c th p h n 5% kh i lấ ế ộ ỷ ệ ằ ặ ấ ơ ố ượng trong công th c thì t ng các tá dứ ổ ược trong công th c viên nhân c a các h m lứ ủ à ượng khác nhau l nh nhau v t l kh i là ư à ỷ ệ ố ượng m ng bao kháng acid/ di n tích b m tà ệ ề ặ viên gi a các viên có h m lữ à ượng khác nhau (mg/cm2) ph i nh nhau. ả ư
- Khi thu c l viên nang ch a các h t bao tan trong ru t: Các h mố à ứ ạ ộ à lượng khác nhau s d ng cùng m t lo i h t bao tan trong ru t (ử ụ ộ ạ ạ ộ được s nả xu t t cùng m t quy trình s n xu t) v s khác nhau v h m lấ ừ ộ ả ấ à ự ề à ượng dược ch t trong nang ấ đạ đượt c b ng cách i u ch nh s lằ đ ề ỉ ố ượng (hay kh i lố ượng) h t óng trong nang. ạ đ
d) Đố ới v i thu c gi i phóng kéo d i: Các h m lố ả à à ượng khác nhau có cùng c ch gi i phóng ho t ch t v công th c b o ch c a các h m lơ ế ả ạ ấ à ứ à ế ủ à ượng khác nhau n y có cùng các th nh ph n dà à ầ ược ch t v tá dấ à ược v i cùng t lớ ỷ ệ ph i h p gi a các dố ợ ữ ược ch t v các tá dấ à ược n y ho c khi m t dà ặ ộ ược ch tấ chi m m t t l b ng ho c th p h n 5% kh i lế ộ ỷ ệ ằ ặ ấ ơ ố ượng trong công th c thì t ngứ ổ các tá dược còn l i trong công th c c a các h m lạ ứ ủ à ượng khác nhau l nhà ư nhau ho c ch có lặ ỉ ượng tá dượ độc n thay đổi theo s thay ự đổ ài h m lượng dược ch t còn t ng lấ ổ ượng các tá dược còn l i trong công th c c a các h mạ ứ ủ à lượng khác nhau l nh nhau (Khi dà ư ược ch t chi m t l b ng ho c th pấ ế ỷ ệ ằ ặ ấ h n 5% kh i lơ ố ượng trong công th c, kh i lứ ố ượng trong công th c ứ được tính theo kh i lố ượng viên nhân n u thu c l viên nén bao v ế ố à à được tính theo kh iố lượng thu c óng trong nang n u thu c l viên nang). Khi thu c l viên nangố đ ế ố à ố à ch a các h t gi i phóng kéo d i: Các h m lứ ạ ả à à ượng khác nhau s d ng cùngử ụ
m t lo i h t gi i phóng kéo d i (ộ ạ ạ ả à đượ ảc s n xu t t cùng m t quy trình s nấ ừ ộ ả xu t) v s khác nhau v h m lấ à ự ề à ượng dược ch t trong nang ấ đạ đượt c b ngằ cách i u ch nh s lđ ề ỉ ố ượng (hay kh i lố ượng) h t óng trong nang. ạ đ
) i v i h tr li u qua da: Các h m l ng khác nhau có cùng các
đ Đố ớ ệ ị ệ à ượ
th nh ph n dà ầ ược ch t v tá dấ à ược, s khác nhau v h m lự ề à ượng t l v i sỷ ệ ớ ự khác nhau v di n tích b m t có tác d ng c a mi ng dán, theo ó các h mề ệ ề ặ ụ ủ ế đ à lượng th p h n l các ph n di n tích nh h n c a h m lấ ơ à ầ ệ ỏ ơ ủ à ượng cao nh t. ấ
e) Đố ới v i thu c có công th c ph i h p c ố ứ ố ợ ố định li u: Các i u ki n ề đ ề ệ để các h m là ượng khác nhau c a thu c ủ ố được coi l có công th c b o ch theoà ứ à ế t l ph i ỷ ệ ả được th a mãn v i t t c các dỏ ớ ấ ả ược ch t có trong thu c, theo óấ ố đ khi xem xét đố ới v i m i dỗ ược ch t, các dấ ược ch t còn l i ấ ạ được coi l cácà th nh ph n tá dà ầ ược trong công th c, tr khi cung c p ứ ừ ấ được các b ng ch ngằ ứ khoa h c ch ng minh có th ch p nh n s khác nhau v t l ph i h p ọ ứ ể ấ ậ ự ề ỷ ệ ố ợ đối v i các dớ ược ch t còn l i n y. ấ ạ à
2. Khi đăng ký m t thu c generic v i nhi u h m lộ ố ớ ề à ượng khác nhau có công th c b o ch theo t l , có th s d ng báo cáo nghiên c u tứ à ế ỷ ệ ể ử ụ ứ ương ng sinh h c c a m t ho c hai h m l ng c cho l có nguy c không
đươ ọ ủ ộ ặ à ượ đượ à ơ
t c t ng ng sinh h c nh t theo quy nh t i kho n 3 i u n y
đạ đượ ươ đươ ọ ấ đị ạ ả Đ ề à
xem xét mi n báo cáo t ng ng sinh h c cho các h m l ng còn l i
để ễ ươ đươ ọ à ượ ạ
n u các h m lế à ượng khác nhau c a thu c ủ ố đăng ký áp ng đ ứ đầ đủy các i uđ ề ki n sau:ệ
a) Các h m là ượng ang xem xét mi n n p báo cáo nghiên c u tđ ễ ộ ứ ương đương sinh h c ọ được s n xu t theo cùng m t quy trình s n xu t v i cácả ấ ộ ả ấ ớ h m là ượng dùng trong nghiên c u tứ ương đương sinh h c. ọ
b) Bi u ể đồ ho tan c a các h m là ủ à ượng ang xem xét ph i tđ ả ương đồng v i bi u ớ ể đồ ho tan c a m t trong các h m là ủ ộ à ượng dùng trong nghiên c uứ tương đương sinh h c (c n c v o ph n tr m dọ ă ứ à ầ ă ược ch t ấ được gi i phóng soả v i h m lớ à ượng trên nhãn theo th i gian). ờ
3. Các h m là ượng c n ph i báo cáo nghiên c u tầ ả ứ ương đương sinh h cọ c xem xét mi n báo cáo t ng ng sinh h c cho các h m l ng
để đượ ễ ươ đươ ọ à ượ
còn l i ạ đượ ực l a ch n nh sau:ọ ư
a) Đố ới v i thu c có dố ượ độc ng h c tuy n tính theo li u (m c ọ ế ề ứ độ ấ h p thu t ng t l theo li u dùng): Ch yêu c u báo cáo nghiên c u tă ỷ ệ ề ỉ ầ ứ ương đương sinh h c m t h m lọ ở ộ à ượng, thông thường l h m là à ượng cao nh t (tr trấ ừ ường h p không th nghiên c u trên h m lợ ể ứ à ượng cao nh t vì lý do an to n hay dungấ à n p thu c). ạ ố
b) Đố ới v i thu c có dố ượ độc ng h c không tuy n tính theo li u: ọ ế ề
- Khi m c ứ độ ấ h p thu thu c t ng cao h n s t ng li u dùng trongố ă ơ ự ă ề kho ng li u i u tr , yêu c u báo cáo nghiên c u tả ề đ ề ị ầ ứ ương đương sinh h c ítọ ở nh t m t h m lấ ộ à ượng cao nh t.ấ
- Khi m c ứ độ ấ h p thu thu c t ng th p h n s t ng li u dùng trongố ă ấ ơ ự ă ề kho ng li u i u tr m nguyên nhân ã bi t không ph i do kh n ng hòa tanả ề đ ề ị à đ ế ả ả ă kém c a dủ ược ch t m do có hi n tấ à ệ ượng bão hòa các ch t v n chuy n thu cấ ậ ể ố v o t b o v c thu c th v thu c à ế à à ả ố ử à ố đối ch ng ứ đều không có ch a b t cứ ấ ứ m t tá dộ ược n o có kh n ng nh hà ả ă ả ưởng đến nhu động đường tiêu hóa ho c protein v n chuy n, yêu c u báo cáo nghiên c u tặ ậ ể ầ ứ ương đương sinh h cọ h m l ng th p nh t ho c m t h m l ng n m trong kho ng li u có d c
ở à ượ ấ ấ ặ ộ à ượ ằ ả ề ượ
ng h c tuy n tính.
độ ọ ế
- Khi m c ứ độ ấ h p thu thu c t ng ít h n s t ng li u dùng m nguyênố ă ơ ự ă ề à nhân ã bi t l do kh n ng hòa tan kém c a dđ ế à ả ă ủ ược ch t, yêu c u báo cáoấ ầ nghiên c u tứ ương đương sinh h c hai h m lọ ở à ượng g m h m lồ à ượng cao nh tấ
v ho c h m là ặ à ượng th p nh t ho c m t h m lấ ấ ặ ộ à ượng n m trong kho ng li uằ ả ề có dượ độc ng h c tuy n tính.ọ ế
Tham kh o Hả ướng d n ti n h nh nghiên c u tẫ ế à ứ ương đương sinh h cọ ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên b nả hi n h nh, ph n 3.6.1. H m lệ à ầ à ượng nghiên c u (Strength to be investigated) ứ để cân nh c các trắ ường h p ngo i l khác có th áp d ng trong vi c l a ch nợ ạ ệ ể ụ ệ ự ọ h m là ượng báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c ọ để được xem xét mi n báo cáo nghiên c u tễ ứ ương đương sinh h c cho các h m lọ à ượng còn l iạ
i v i t ng tr ng h p nêu trên.
đố ớ ừ ườ ợ
c) Các trường h p ợ đặc bi t:ệ
- Đố ới v i các thu c tiêm b p/ tiêm dố ắ ưới da t o túi d tr thu c: N uạ ự ữ ố ế các h m là ượng khác nhau đạ đượt c ch do s khác nhau t ng th tích thu cỉ ự ổ ể ố ch a trong m t ứ ộ đơn v li u (t ng th tích thu c ị ề ổ ể ố được tiêm), có th báo cáoể nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a m t h m lọ ủ ộ à ượng b t k . Trong trấ ỳ ường h p không th s d ng các li u trong kho ng i u tr ợ ể ử ụ ề ả đ ề ị để nghiên c u trênứ người tình nguy n kh e m nh vì lý do an to n, ch p nh n báo cáo nghiênệ ỏ ạ à ấ ậ c u tứ ương đương sinh h c li u th p h n li u i u tr . ọ ở ề ấ ơ ề đ ề ị
- Đố ới v i thu c bao tan trong ru t ch a nhi u ti u ố ộ ứ ề ể đơn v : N u cácị ế thu c có h m lố à ượng khác nhau có ch a cùng m t lo i h t bao tan trong ru tứ ộ ạ ạ ộ (được s n xu t t cùng m t quy trình s n xu t) v có công th c b o chả ấ ừ ộ ả ấ à ứ à ế theo t l : có th báo cáo nghiên c u tỷ ệ ể ứ ương đương sinh h c h m lọ ở à ượng cao nh t ho c h m lấ ặ à ượng được coi l có nguy c không à ơ đạ đượ ươt c t ng
ng sinh h c nh t.
đươ ọ ấ
- Đố ới v i thu c gi i phóng kéo d i ch a nhi u ti u ố ả à ứ ề ể đơn v : N u cácị ế thu c có h m lố à ượng khác nhau có ch a cùng m t lo i h t gi i phóng kéo d iứ ộ ạ ạ ả à (được s n xu t t cùng m t quy trình s n xu t) v có công th c b o chả ấ ừ ộ ả ấ à ứ à ế theo t l : có th báo cáo nghiên c u tỷ ệ ể ứ ương đương sinh h c h m lọ ở à ượng cao nh t ho c h m lấ ặ à ượng được coi l có nguy c không à ơ đạ đượ ươt c t ng
ng sinh h c nh t.
đươ ọ ấ
4. Cách thi t l p tính tế ậ ương đồng c a bi u ủ ể đồ hòa tan gi a các h mữ à lượng ang xem xét mi n báo cáo nghiên c u tđ ễ ứ ương đương sinh h c v iọ ớ h m là ượng có báo cáo nghiên c u tứ ương đương sinh h c c a thu c ọ ủ ố đăng ký
c quy nh t i Ph l c I. Phép th ho tan v s t
đượ đị ạ ụ ụ ử độ à à ự ương đồng c a cácủ bi u ể đồ ho tan- Hà ướng d n th c hi n nghiên c u tẫ ự ệ ứ ương đương sinh h cọ AS
