BÁO CÁO 2 TR ƯỜ NG H Ợ P VIÊM M Ạ CH MÁU
KÈM SUY THẬN TIẾN TRIỂN NHANH DO VIÊM ĐA MẠCH U HẠT VÀ BỆNH KHÁNG THỂ KHÁNG MÀNG ĐÁY CẦU THẬN
Nguyễn Sơn Lâm1, Trần Thị Bích Hương1,2
TÓM TẮT
Viêm mạch máu nhỏ là nhóm bệnh hiếm gặp tại ch}u Á, trong đó có viêm mạch m{u liên quan đến kháng thể kh{ng b|o tương bạch cầu đa nh}n trung tính (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) và bệnh kháng thể kh{ng m|ng đ{y cầu thận. Chúng tôi b{o c{o 2 trường hợp viêm mạch máu nhỏ kèm suy thận tiến triển nhanh. Bệnh nhân 1 (BN) nữ 62 tuổi, đã được chẩn đo{n bệnh viêm đa mạch u hạt (Granulomatosis with polyangiitis (GPA), Wegener’s granulomatosis) tại Hoa Kỳ, nhập viện vì cơn bùng ph{t của GPA với ho ra máu, suy hô hấp không đ{p ứng với nhiều đợt kháng sinh và suy thận tiến triển nhanh. BN đ{p ứng hồi phục hoàn toàn với điều trị ức chế miễn dịch và thay huyết tương. BN thứ 2, nam 29 tuổi, hội chứng thận hư nguyên ph{t kèm tiểu máu, suy thận tiến triển nhanh v| tăng huyết áp. Sinh thiết thận chẩn đo{n bệnh kháng thể kháng màng đ{y cầu thận với miễn dịch huỳnh quang điển hình dương tính dạng đường nét với IgG. BN không đ{p ứng với điều trị ức chế miễn dịch và thay huyết tương, v| diễn tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối.
Từ khóa: viêm mạch m{u, viêm đa mạch u hạt, bệnh kháng thể kh{ng m|ng đ{y cầu thận, kháng thể kháng b|o tương của bạch cầu đa nh}n trung tính (ANCA), suy thận tiến triển nhanh
ABSTRACT
2 CASE REPORTS OF VASCULITIS ASSOCIATED WITH RAPID PROGRESSIVE RENAL FAILURE DUE TO GRANULOMATOSIS WITH POLYANGIITIS AND ANTIGLOMERULAR BASEMENT
MEMBRANE ANTIBODY DISEASE
Nguyen Son Lam, Tran Thi Bich Huong
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No 2- 2021: 71 - 79 Small vessel vasculitis rarely occured in Asia, including vasculitis associated with ANCA and antiglomerular basement membrane (Anti-GBM) disease. We reported 2 cases: a 62-year-old female with granulomatosis with polyangiitis (GPA, Wegener’s granulomatosis) diagnosed in United States, hospitalized for an exacerbation with hemoptysis, respiratory failure without response to antibiotics and rapidly progressive renal failure. Patient completely responsed to immunospression and plasma exchange. The second patient was a 29- year-old male presented with nephotic syndrome associated with hematuria, rapidly progressive renal failure and hypertension. Histological result revealed of a glomerulonepritis secondary to antiglomerular basement membrane antibody with typical linear staining of IgG on immunofluorescene. He didn’t response to immunosupression and plasma exchange, and progressed to end stage kidney failure.
Key words: vasculitis, granulomatosis with polyangiitis, antiglomerular basement membrane antibody (Anti-GBM) disease, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), rapid progressive renal failure
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm mạch máu (vasculitis) là tập hợp 1 nhóm bệnh lý gây ra do tổn thương viêm tại các
mạch máu dẫn đến dày thành mạch máu, hẹp lòng mạch và có thể gây thiếu máu cục bộ ở cơ quan do mạch máu cung cấp. Phản ứng viêm nếu kèm hoại tử sẽ gây phá hủy thành mạch.
1Phân môn Thận, Bộ Môn Nội, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 2Khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Sơn L}m ĐT: 0986.300.686 Email: sonlam3006@gmail.com
Biểu hiện l}m s|ng thay đổi tùy theo bản chất của tổn thương viêm mạch m{u, kích thước mạch máu (lớn, trung bình, nhỏ), loại mạch máu, cơ quan mạch máu cung cấp máu. Theo phân loại v| định danh của Hội nghị về danh pháp viêm mạch máu tại Chapel Hill năm 2012 (The 2012 Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, CHCC 2012), viêm mạch máu ở mạch máu nhỏ (bao gồm mao mạch, tiểu tĩnh mạch, tiểu động mạch v| động mạch nhỏ) được phân thành 2 nhóm: (1) Viêm mạch máu liên quan ANCA (ANCA-associated vasculitis, AAV) là nhóm bệnh liên quan đến kháng thể kh{ng b|o tương bạch cầu đa nh}n trung tính và (2) Bệnh kháng thể kháng màng đ{y cầu thận (Antiglomerular basement membrane disease, Anti-GBM). AAV còn được gọi là bệnh nghèo miễn dịch (pauciimmune disease) do không tìm thấy hoặc có ít lắng đọng phức hợp miễn dịch trên mô cơ quan. AAV bao gồm 3 nhóm bệnh lý:
(1) Viêm đa mạch u hạt (granulomatosis with polyangiitis, GPA), tên cũ l| bệnh Wegener’s Granulomatosis,
(2) Viêm đa mạch vi thể (microscopic polyangiitis, MPA);
(3) Viêm đa mạch kèm u hạt ưa eosin (Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis), tên cũ l| hội chứng Churg-Strauss.
Cho đến nay, chúng tôi chưa tìm được báo cáo nào về bệnh GPA và anti-GBM ở người trưởng thành với biểu hiện suy thận tiến triển nhanh tại Việt Nam. Tuy có báo cáo ca về viêm đa mạch u hạt ưa eosin (hội chứng Churg- Strauss) ở trẻ em(1).
Chúng tôi trình b|y 2 trường hợp (TH) viêm mạch máu có kèm suy thận tiến triển nhanh là viêm đa mạch u hạt và bệnh kháng thể kháng m|ng đ{y cầu thận kèm tổng quan. Hai TH này nằm trong nghiên cứu hàng loạt ca về suy thận tiến triển nhanh (STTTN) được Sở Khoa học Công Nghệ TP. HCM tài trợ và nghiên cứu được thông qua Hội đồng Đạo đức bệnh viện Chợ Rẫy số 12812013/BVCR-HĐĐĐ, ng|y
19/11/2013(2). Bệnh nhân (BN) ký cam kết tham gia nghiên cứu và cho phép sử dụng các số liệu để công bố.
BÁO CÁO TRƯƠNG HỢP
Trường hợp 1: Bệnh viêm đa mạch u hạt
Bệnh nhân (BN) nữ 66 tuổi, nhập khoa Thận bệnh viện (BV) Chợ Rẫy ngày 17/04/2015 vì khó thở, ho ra máu. BN không hút thuốc lá, bệnh nền bao gồm: viêm đa mạch u hạt (GPA) 6 năm (dựa vào sinh thiết phế quản qua nội soi) tại Hoa Kỳ, duy trì với methotrexate, đ{i th{o đường type 2 4 năm, bệnh thận mạn giai đoạn 3 (creatinine huyết thanh (HT) nền 1,3 mg/dL) 1 năm, sinh thiết thận không tổn thương hoạt động của GPA, đ{i th{o đường, bệnh mạch v|nh đã đặt 1 stent. Chẩn đo{n bệnh GPA tại Hoa Kỳ từ 6 năm dựa v|o đợt bùng phát với xuất huyết phế nang v| được sinh thiết phế quản. Đợt bùng phát ổn định sau thay huyết tương, truyền cyclophosphamide (CYC). Cách nhập viện (NV) 5 năm, BN được dùng methylprednisolone 1g/ngày x 3 ngày, thay huyết tương, v| truyền CYC trong đợt bùng phát thứ 2 và sau đó bệnh ổn định, BN được duy trì methotrexate cho đến trước khi về Việt Nam.
Hình 1: CT Scan Ngực 1 th{ng trước NV: Hình ảnh kính mờ ở nhu mô 2 phổi
Tại Việt Nam, cách NV 2 tháng, BN ho khan, khó thở tăng dần, xét nghiệm BK đ|m 3 lần âm tính, hemoglobin (Hb) 79,2 g/L, CT scan ngực ghi nhận hình ảnh xơ kính mờ thùy dưới 2 bên (Hình 1). BN được chẩn đo{n viêm phổi, điều trị gồm kh{ng sinh v| ngưng
methotrexate, lâm sàng cải thiện ít. BN đến khám nhiều BV, được chẩn đo{n viêm phổi và được tiếp tục kháng sinh.
Hình 2: X-quang lúc NV: Tổn thương mô kẽ dạng mạng lưới lan tỏa, chủ yếu 2 đ{y phổi Cách NV 1 tuần, BN ho đ|m trắng lẫn máu đỏ tươi, khó thở, sốt nhẹ, loét miệng lưỡi, BN được nhập viện và chẩn đo{n viêm phổi trên
nền GPA. X-quang phổi: tổn thương mô kẽ 2 phổi (Hình 2). Creatinine HT 2,14 mg/dL. BN được điều trị kháng sinh 3 ngày không cải thiện nên chuyển BV Chợ Rẫy. Khám lúc NV: BN tỉnh, suy kiệt. Huyết áp 150/80 mmHg, không sốt. Da niêm nhạt, không phù. Xung huyết kết mạc, loét lưỡi 2 bên có sùi trắng. Tim đều, phổi không ran, bụng mềm. Xét nghiệm Blood Urea Nitrogen (BUN) 44 mg/dL, Creatinine HT 2,03 mg/dL. C- reactive protein (CRP) 147 mg/L, Công thức máu Hb 79 g/L, Bạch cầu 15,6 G/L, tiểu cầu 298 G/L, huyết thanh viêm phổi không điển hình, soi cấy đ|m v| BK đ|m 3 lần đều }m tính. Nước tiểu có protein 15 mg/dL, blood 250 tế bào/µL. Protein niệu 24h (-) (thể tích 1,6 lít). Cặn Addis: 183330 hồng cầu/phút, 20830 bạch cầu/phút. C3, C4 và c{c immunoglobulin bình thường, PR3-ANCA 608U/mL (bình thường <5 U/mL), MPO-ANCA âm tính, viêm gan B, C, HIV âm tính.
Bảng 1: Diễn tiến xét nghiệm trong thời gian nằm viện
Ngày (N) N1 (NV) N4 N6 N10 N14 N21 N28 (XV)
Hb (g/L) 79 58 59 71,4 80 68 93
Bạch cầu (G/L) 15,62 22,75 26,35 25,3 5,84 2,26 4,1
Tiểu cầu (G/L) 298 101 150 112 187 183 97
CRP (mg/L) 146,6 139,9 6,7 3,2
BUN (mg/dL) 44 85 97 64 53 41 39
Creatinine HT (mg/dL) 2,03 2,38 2,71 1,47 1,24 1,12 1,08
PR3-ANCA (U/mL) 609 382 147 351 108 90
BN được chẩn đo{n hội chứng phổi thận do cơn bùng ph{t GPA biến chứng suy hô hấp và STTTN trên nền bệnh thận mạn, BN được dùng kh{ng sinh tĩnh mạch 3 ng|y nhưng khó thở nặng hơn, suy hô hấp cần thở oxy mặt nạ.
BN được dùng methylprednisolone 1 g/ngày x 3 ng|y, sau đó chuyển uống 48 mg/ngày. BN giảm khó thở, hết ho ra máu. Tuy nhiên, creatinine HT tăng từ 2,03 ngày NV lên 2,71 mg/dL sau 6 ng|y. BN được thay huyết tương 3 lần cách ngày (thể tích thay là 2 lít albumin 5% và 1,2 lít huyết tương) kèm truyền CYC 800 mg (0,5 g/m2 da). Sau thay huyết tương, PR3- ANCA cải thiện. BN khỏe, phổi hết ran, ngưng thở oxy, X-quang phổi sạch, creatinine HT giảm từ đỉnh 2,71 về 1,47 mg/dL. Hai tuần sau
NV, PR3-ANCA tăng lại 351 U/mL, X-quang phổi sạch, BN được truyền CYC đợt 2 liều 800 mg, kèm methylprednisolone 32 mg/ngày, TMP/SMX 800/160 mg. BN được xuất viện sau 4 tuần, hết triệu chứng, creatinine HT và hiệu giá PR3-ANCA về giá trị nền (Bảng 1).
Trường hợp 2: Bệnh kháng thể kháng màng đáy cầu thận
BN nam, 29 tuổi, nhập khoa Thận BV Chợ Rẫy ngày 17/11/2018 vì phù. BN phát hiện hội chứng thận hư 7 th{ng trước, dùng thuốc nam 5 tháng. Cách 2 tháng, BN NV vì viêm da đùi phải có biến chứng bệnh vi mạch huyết khối trên BN hội chứng thận hư, STTTN. Xét nghiệm: Hb 92 g/dL, bạch cầu 10,7 G/L, tiểu cầu 228 G/L, CRP 241 mg/L, D-dimer >10000 ng/mL, phết máu
ngoại biên không có mảnh vỡ hồng cầu, LDH 608 UI/L, albumin 14 g/L, protid 31 g/L, BUN 51 mg/dL, creatinine HT 3,12 mg/dL (creatinine nền 1,2 mg/dL). Tổng ph}n tích nước tiểu protein 1000 mg/dL, blood 250 tế bào/µL, bạch cầu 250 tế bào/µL. Protein niệu 24h 0,36g (thể tích 90ml), cặn Addis: 117778 hồng cầu/phút, 180000 bạch cầu/phút. X-quang phổi có tràn dịch màng phổi 2 bên. Siêu âm hai thận kích thước bình thường.
Các kháng thể kháng phospholipid, MPO- ANCA, PR3-ANCA, Antinuclear antibodies (ANA), anti-ds DNA }m tính. Định lượng IgA, IgM, IgG, IgE, bổ thể C3, C4 bình thường. Viêm gan B, C, HIV âm tính, cấy máu không mọc. BN được điều trị kháng sinh, chạy thận nhân tạo (TNT), truyền huyết tương v| kh{ng đông. Sau 3 tuần, BN hết nhiễm trùng, tiểu 2,5 lít/ngày, giảm phù, chạy TNT 1-2 lần/tuần. BN xuất viện với
CYC 50 mg/ngày và methylprednisone 16 mg/ngày. Do tiểu tốt, nên BN tự ý ngưng chạy TNT. BN tái nhập viện theo hẹn sau 1 th{ng để sinh thiết thận. Khám BN còn phù. Creatinine HT 2,52 mg/dL, protein niệu 24h 18,1g (thể tích 1800 mL). Kết quả sinh thiết thận: Có 13 cầu thận, không có cầu thận xơ hóa to|n bộ, 7 cầu thận vùng xơ hóa từng phần. Có 2 liềm tế bào lớn, 1 liềm tế bào nhỏ. Tăng sinh to|n bộ số lượng tế bào và chất nền các khoảng gian mạch.
Khoảng 60% mô kẽ thấm nhập tế bào viêm.
Miễn dịch huỳnh quang (MDHQ): nhuộm mạnh dạng viền các quai mao mạch với IgG, Kappa và Lambda. Kết luận STT: Viêm cầu thận (VCT) tăng sinh nội mô lan tỏa với tổn thương liềm 23% kèm viêm mô kẽ nặng. MDHQ gợi ý bệnh kháng thể kh{ng m|ng đ{y cầu thận (bệnh Anti- GBM) (Hình 3).
A B C
Hình 3: (A) Cầu thận với liềm tế bào lớn (nhuộm bạc), (B) tăng sinh nội mô lan tỏa kèm liềm tế bào (nhuộm Trichrome) và (C) lắng đọng IgG dạng đường (linear) quai mao mạch cầu thận (MDHQ)
BN NV lần 3 sau khi có kết quả sinh thiết thận với phù nhiều, tăng 10 kg, huyết áp 150/80 mmHg. Creatinine HT tăng từ 2,9 mg/dL lên 3,2 mg/dL sau 1 tuần, Hb 98 g/L. BN được dùng methylprednisone 40 mg/ng|y x 3 ng|y, sau đó chuyển uống 16mg/ngày kèm truyền CYC 0,9 g (0,5 g/m2 da) và thay huyết tương. Trong 2 lần thay huyết tương đầu tiên, sử dụng 5 lít huyết tương (tỷ lệ 1:1,5), kết hợp chạy TNT. BN xuất hiện tăng huyết áp cấp cứu có biến chứng động kinh (CT sọ bình thường) và phù phổi cấp. BN tiếp tục thay huyết tương c{ch ng|y với thể tích 3,2 lít huyết tương (tỷ lệ 1:1,2) kèm chạy TNT và hạ áp, kết hợp kh{ng sinh điều trị viêm phổi.
Sau NV 3 tuần, BN được mổ tạo AVF và xuất viện với methylprednisone 16mg kèm CYC
50mg/ngày và chạy TNT tại địa phương. Trong vòng 3 tháng sau, BN tái NV 3 lần vì viêm phổi, quai bị, nhiễm trùng tiêu hóa nên được giảm và ngưng ho|n to|n thuốc ức chế miễn dịch (UCMD). BN được chẩn đo{n thất bại điều trị UCMD và chuyển sang chạy TNT định kỳ.
BÀN LUẬN
Bàn về hội chứng phổi thận (Pulmonary Renal Syndrome) Hội chứng phổi thận (HCPT) là hội chứng đặc trưng bởi xuất huyết phế nang lan tỏa (Diffuse alveolar heamorrhage, DAH) kết hợp với VCT tiến triển nhanh. Nguyên nh}n thường gặp là AAV (56 - 77,5%), bệnh anti-GBM (12,5 - 17,5%), các nguyên nhân miễn dịch khác (10%) (Bảng 2)(3).
Bảng 2: Nguyên nhân hội chứng phổi thận
Không liên quan miễn dịch Phù phổi cấp
Tổn thương thận cấp kèm quá tải dịch Tăng ure huyết
Suy tim nặng kèm tổn thương thận cấp Tăng huyết áp ác tính
Nhiễm trùng
Viêm phổi nặng do vi khuẩn kèm suy thận Nhiễm Hanta virus, Leptospira, tụ cầu, sốt rét Nhiễm trùng cơ hội ở BN suy giảm miễn dịch
Các nguyên nhân khác ARDS kèm suy thận ở BN suy đa tạng
Ngộ độc paraquat, cocain, dung môi Huyết khối TM thận/TM chủ dưới và thuyên tắc phổi
Chấn thương áp lực
Thuyên tắc (mỡ, cholestrol, huyết khối) Bệnh ác tính (tại phổi hoặc di căn)
Các nguyên nhân miễn dịch Bệnh liên quan kháng thể kháng màng đáy
Bệnh Goodpasrture (20-40%) Bệnh liên quan viêm mạch máu hệ thống
U hạt Wegener (thường gặp) Viêm đa mạch vi thể (Microscopic polyangiitis)
Hội chứng Churg-Strauss Lupus, viêm da cơ, xơ cứ hệ thống…
Viêm mạch máu dạng thấp (Rheumatoid vasculitis) Viêm mạch máu IgA
Ban xuất huyết Henoch-Schönlein Bệnh Behçet
Tăng cryoglobulin máu hỗn hợp vô căn Thuốc: penicillamine, hydralazine, propylthiouracil
Biểu hiện lâm sàng
Ho ra máu là biểu hiện l}m s|ng thường gặp nhất của DAH, tuy 30-35% BN không có ho ra máu. X-quang phổi ghi nhận tổn thương thâm nhiễm phổi lan rất nhanh, lan tỏa và thoái lui sau khi hết xuất huyết 3-4 ngày và có thể bình thường trong 13-22% TH(4,5). CT scan ngực phát hiện DAH tốt hơn X-quang phổi với tổn thương dạng kính mờ khu trú hoặc đông đặc lan tỏa kèm khí ảnh nội phế quản(6). Nội soi phế quản ghi nhận m{u đỏ tươi trong đường thở trong giai đoạn chảy máu cấp tính, kèm theo tình trạng tăng xuất huyết trở lại sau khi rửa phế quản(5). Ngoài phổi, thận có thể bị tổn thương biểu hiện bằng tiểu máu vi thể (97%) có thể kèm trụ hồng cầu, protein niệu (79%) nhiều mức độ, có thể nặng như hội chứng thận hư v| suy thận (70%) với STTTN(5). Ngoài phổi và thận, các tổn thương cơ quan khác biểu hiện không đặc hiệu: viêm khớp, sốt, mệt mỏi, viêm củng mạc, đau cơ(5).
Đặc điểm mô học
Là tiêu chuẩn v|ng để chẩn đo{n hội chứng phổi thận. Nếu BN nặng, có thể sinh thiết các mô khác (da, xoang, thần kinh) dựa v|o định hướng AAV của ANCA(5). Tổn thương tại phổi là viêm mạch máu nhỏ (tiểu động mạch, tiểu tĩnh mạch và mao mạch phế nang). Tổn thương điển hình tại thận là VCT tăng sinh, tạo liềm kèm hoại tử
fibrin và huyết khối vi mạch thận(6). Bàn về bệnh viêm đa mạch u hạt
Theo CHCC 2012, viêm đa mạch u hạt (Granulomatosis with PolyAngiitis, GPA) được định nghĩa l| phản ứng viêm tạo u kèm hoại tử xảy ra tại các mạch máu nhỏ và trung bình ở đường hô hấp trên v| dưới, kèm hoặc không kèm viêm cầu thận hoại tử. Nguyên nhân không rõ. Tần suất thay đổi tùy vùng địa lý và chủng tộc. Trong 2 đo|n hệ tại Ý với số lượng lớn BN, GPA chủ yếu xảy ra ở người da trắng (90%), trong khi người da đen, ch}u [ chỉ chiếm 1-8%(7). Theo Fujimoto, suất mới mắc GPA tại Nhật khoảng 2,1/1 triệu dân, rất thấp so với 14,3/1 triệu dân ở Anh(8). Theo Liu X, mắc toàn bộ GPA tại Trung Quốc là 1,94/100.000 dân(9). Nam dễ mắc bệnh nặng hơn nữ, khoảng 50% BN ở tuổi 50.
Theo kinh điển, GPA được chẩn đo{n dựa vào 3 tiêu chuẩn:
(1) Viêm mạch máu kèm theo hoại tử;
(2) Viêm u hạt của đường hô hấp dưới;
(3) Viêm cầu thận với độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 92%(10).
Việc phối hợp thêm xét nghiệm tìm ANCA l|m tăng hiệu quả chẩn đo{n GPA. Dựa vào đồng thuận Quốc tế, năm 1999, bổ sung năm 2003, ANCA được tầm soát bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IIF) và cho 2
loại kết quả c-ANCA hoặc p-ANCA. Ngoài ra, kỹ thuật ELISA giúp khẳng định kết quả qua phát hiện tự kháng nguyên proteinase-3 (PR3- ANCA) trong c-ANCA, và myeloperoxidase (MPO-ANCA) trong p-ANCA(11). Tại bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi chỉ có 1 kỹ thuật ELISA cho ANCA v| chưa có kỹ thuật MDHQ trên neutrophil người. PR3-ANCA hiệu gi{ tăng gấp 70 lần so với nền ở BN đã giúp chúng tôi x{c định cơn bùng ph{t của GPA.
Tuy nhiên, các tác giả Châu Á ghi nhận những khác biệt của GPA với kinh điển. Khoảng 80-90% BN GPA ở người Bắc Âu, Bắc Mỹ và Úc sẽ có PR3-ANCA dương tính, trong khi 60%
GPA tại Nam Âu, Nam Mỹ và Châu Á có MPO- ANCA dương tính(12). Có sự tương quan giữa lâm sàng và ANCA: viêm mạch PR3-ANCA thường có biểu hiện đường hô hấp trên, trong khi viêm mạch với MPO-ANCA thường có biểu hiện tại thận. Tổn thương bệnh học đặc trưng của GPA là những u hạt lớn, kèm hoặc không kèm với viêm mạch máu. BN của chúng tôi là người Việt Nam sống tại Mỹ trên 10 năm v|
hình thái lâm sàng GPA của BN tương tự như kinh điển của BN Âu Mỹ, với PR3-ANCA dương tính v| biểu hiện chủ yếu tại phổi.
Theo y văn, tổn thương thận gặp trong 70%
BN GPA(13) và tổn thương thận đặc trưng bằng tiểu máu vi thể, trụ hồng cầu, tiểu protein dưới ngưỡng thận hư. Bệnh có thể nặng nếu có STTTN, với độ lọc cầu thận (GFR) giảm hơn 50%
trong v|i ng|y đến 3 tháng, và viêm cầu thận liềm với tổn thương liềm trên 50% liềm cầu thận.
Khoảng 60% BN suy thận nặng cần chạy thận nhân tạo(13). Các loại tổn thương thận gặp trong GPA rất đa dạng bao gồm viêm mạch hoại tử (necrotizing vasculitis), VCT liềm (tăng sinh tế bào ngoài mạch), thâm nhiễm quanh cầu thận (đôi khi giống u hạt), thâm nhiễm mô kẽ, viêm động mạch hoại tử(13). Sự hiện diện tổn thương thận và mức độ nặng của tổn thương thận giúp tiên đo{n sống còn của BN và của thận. Theo đó, BN GPA có tổn thương thận sẽ tăng nguy cơ tử vong (HR 4,45), nếu có kèm suy thận thì nguy cơ
tử vong là 5,1, và nếu lệ thuộc thận nhân tạo thì nguy cơ tử vong là 8,1(10).
Hình 4: U hạt kèm viêm đa mạch. Một động mạch gian tiểu thùy có viêm mạch hoại tử với lắng đọng fibrin ở lớp áo trong và viêm xuyên thành mạch kèm
thâm nhiễm neutrophil và lymphocyte(10) Trước khi có thuốc ức chế miễn dịch, hầu hết BN tử vong trong 2 năm sau chẩn đo{n. CYC cải thiện đ{ng kể tiên lượng với tỷ lệ hồi phục lên tới 90%, cải thiện sống còn với 87% BN sống được 8 năm v| 64% sống đến 10 năm(10). Hồi phục có thể đạt được 85-90% BN GPA nếu kết hợp CYC (1,5 đến 2 mg/kg/ngày) và steroid, tuy nhiên, vẫn còn bàn cãi về liều tối ưu, thời gian điều trị, đường dùng v| điều trị phối hợp với CYC(10). Ph{c đồ chuẩn điều trị GPA nặng kèm VCT tiến triển nhanh bao gồm methylprednisolone liều tải tĩnh mạch (7 mg/kg, đến liều tối đa 500 đến 1000 mg/ngày) trong 3 ng|y, sau đó prednisone uống 1mg/kg/ngày (tối đa 60 đến 80 mg/ng|y) trong th{ng đầu tiên, sau đó giảm liều dần, kèm truyền CYC hoặc uống CYC trong 6 tháng(10). Với điều trị CYC kéo dài 2 năm, 1 nghiên cứu trên 50 BN GPA đạt được hồi phục 89% sau 6 tháng ở nhóm truyền tĩnh mạch, 78% ở nhóm uống. Nghiên cứu RITUXIVAS, trên 44 BN với 2/3 BN dùng 4 liều rituximab và chỉ 2 liều CYC truyền tĩnh mạch và 1 liều solumedrol, còn 1/3 BN dùng 6 đến 10 đợt truyền CYC, cả 2 nh{nh đều dùng steroid cách ngày giảm liều. Nghiên cứu cho thấy hiệu quả của rituximab và steroid không khác với CYC và steroid khi có số BN hồi phục, thời gian hồi phục
và tác dụng phụ tương tự nhau(14). Theo KDIGO 2012, CYC và corticosteroid giữ vai trò quan trọng trong điều trị tấn công bệnh lý nghèo miễn dịch (pauciimmune disease) (1A). Rituximab được thay cho CYC nếu không dùng được CYC.
Thay huyết tương được chỉ định cho BN có STTTN (1C), xuất huyết phổi lan tỏa (2C), hoặc bệnh phổi kết hợp anti-GBM. Thời gian duy trì ít nhất 18 tháng (2D) và không duy trì nếu BN chạy TNT định kỳ và không có biểu hiện ngoài thận. Thuốc dùng trong giai đoạn duy trì bao gồm azathioprine 1-2 mg/kg/ngày (1B), methotrexate khởi đầu 0,3 mg/kg/tuần (tối đa 25 mg/tuần) duy trì ở BN không dung nạp với azathioprine v| MMF nhưng không dùng nếu GFR <60 ml/ph/1,73 (1C). MMF 1g x 2 lần/ngày nếu BN không thể dùng azathioprine (2C).
TMP/SMZ được dùng ở BN có triệu chứng đường hô hấp trên. Không dùng etanercept (antiTNF-) (1A)(15).
Tỷ lệ t{i ph{t thay đổi từ 20 đến 50%(10). Nhiễm trùng hô hấp, có thể thông qua việc kích hoạt bạch cầu đa nh}n trung tính, hoặc kích hoạt ANCA, có liên quan đến c{c đợt bùng phát của bệnh, nên c{c BN GPA được khuyến cáo dùng thêm TMP/SMZ. Một số yếu tố dự báo tái phát bao gồm kháng thể ANCA dương tính trở lại (c- ANCA hoặc PR3-ANCA), tổn thương phổi, hoặc đường hô hấp trên. Khi bệnh tái phát, cần điều trị tấn công trở lại (1C), với liều như cũ hoặc tăng hơn như steroid kèm hoặc không kèm azathioprine hoặc MMF. Nếu bệnh kháng với CYC và steroid, sẽ phối hợp thêm rituximab (1C), cân nhắc thay huyết tương, dùng IV immunoglobulin. Trong theo dõi, khuyến cáo không nên thay đổi liều UCMD đơn thuần chỉ dựa vào kết quả ANCA (2D)(15).
Bàn về viêm cầu thận do kháng thể kháng màng đáy cầu thận (bệnh Anti-GBM)
Bệnh Anti-GBM là 1 bệnh lý tự miễn, liên quan đến tự kháng thể chống lại domain không collagen (noncollagenous domain) của chuỗi 3 của type IV collagen của m|ng đ{y cầu thận và màng đ{y phế nang(16). Hầu hết (80-90%) BN có
biểu hiện lâm sàng của VCT tiến triển nhanh, 40- 60% có kèm xuất huyết phổi và hiếm khi biểu hiện chỉ ở phổi. Bệnh hiếm gặp với xuất mới mắc 0,5-1,8 BN/1 triệu d}n/năm ở người Âu Mỹ(17), châu Á(18) và hiếm gặp ở người Châu Phi. Bệnh gặp trong 1-5% các bệnh lý VCT và là nguyên nhân của 10-20% các VCT tiến triển nhanh(17). Bệnh đ{p ứng kém với UCMD, kể cả thay huyết tương. Sau 1 năm, chỉ có 15-25% thận còn sống, và chỉ 70-75% BN còn sống. Tại Việt Nam, chúng tôi chưa tìm được báo cáo về bệnh lý này ở người trưởng thành.
Năm 1919, Ernest Goodpasture, BS giải phẫu bệnh của Mỹ, lần đầu tiên mô tả bệnh cảnh 1 BN tử vong với VCT và xuất huyết phổi v| nghĩ do nhiễm influenza không điển hình. Năm 1960, kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên mô phát triển giúp phát hiện kháng thể anti-GBM trên mô thận. Năm 1973, Wilson và Dixon lần đầu tiên mô tả bệnh cảnh lâm sàng VCT do kháng thể anti-GBM. Bệnh đặc trưng bằng sự lưu h|nh v|
lắng đọng kháng thể t{c động trực tiếp lên là m|ng đ{y cầu thận, v| được xếp vào nhóm viêm mạch máu nhỏ do phức hợp kháng nguyên kháng thể theo CHCC 2012(16). Cho đến nay, thuật ngữ "Bệnh Goodpasture" (Goodpasture disease) được dùng cho bệnh Anti-GBM, còn
"HỘI CHỨNG Goodpasture" (Goodpasture syndrome) được dùng cho mọi TH có đồng thời tổn thương VCT và xuất huyết phổi do bất kỳ nguyên nhân nào. Tiêu chuẩn chẩn đo{n bệnh Anti-GBM là: (1) có kháng thể anti-GBM lưu hành trong huyết tương hoặc (2) kháng thể Anti- GBM lắng đọng điển hình trên mô thận; (3) tổn thương điển hình của VCT liềm, kèm hoặc không kèm xuất huyết phế nang(16).
Về mô học, bệnh Anti-GBM đặc trưng bằng hiện diện kháng thể anti-GBM với lắng đọng dạng đường nét liên tục trên m|ng đ{y cầu thận, chủ yếu với IgG, nhất là IgG1, và IgG3. Ngoài ra còn có có C3, C1q trên m|ng đ{y cầu thận. Lắng đọng dạng đường nét liên tục có thể dương tính giả trong đ{i th{o đường, viêm thận lupus, VCT sợi (Fibrillary Glomerulonephritis)(16). BN của
chúng tôi chủ yếu tổn thương tại thận. Tổn thương phổi liên quan với nhiễm trùng, đ{p ứng với kháng sinh.
Theo y văn, khoảng 95% BN bệnh anti-GBM có tổn thương liềm, trong đó 80% BN có ≥50%
liềm nên còn được gọi là VCT liềm. Tỷ lệ cầu thận có liềm tương quan mạnh với mức độ suy thận trên lâm sàng(16). Điển hình là các liềm có chung 1 dạng tuổi biểu hiện, khác với AAV là phối hợp của nhiều loại liềm như liềm tế bào, liềm tế b|o xơ v| liềm xơ. Liềm thường kèm theo vùng hoại tử dạng fibrin (fibrinoid necrosis).
Những cầu thận không có liềm, cũng có những thay đổi dạng fibrin từng vùng. BN của chúng tôi với 23% cầu thận liềm nên chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đo{n VCT liềm. Chúng tôi nghĩ do số cầu thận sinh thiết được ít, nên chưa phản ảnh bản chất của tổn thương.
Điều trị chuẩn bệnh anti-GBM bao gồm thay huyết tương (nhằm loại trừ nhanh tự kháng thể
gây bệnh), kèm theo dùng CYC và steroid (nhằm ức chế sản xuất thêm tự kháng thể v| để cải thiện tình trạng viêm cơ quan). Theo Hội lọc huyết tương Mỹ (The American Society of Apharesis) xếp bệnh Anti-GBM có chỉ định tuyệt đối của thay huyết tương (nhóm 1) và loại ưu tiên h|ng đầu. Ngo|i ra, phương ph{p kh{c để lấy bỏ kháng thể anti-GBM là hấp phụ miễn dịch (Immunoadsorption), lấy bỏ một lượng lớn kháng thể trong huyết tương m| không cần dùng dịch thay thế(19). Cho đến nay, hầu hết nghiên cứu về bệnh anti-GBM đều dùng CYC đường uống. Việc truyền glucocorticoid liều cao không cần thiết trong điều trị bệnh anti-GBM(16).
Bệnh có tỷ lệ sống sót của thận thấp, nguy cơ tử vong của BN cao khi dùng UCMD.
Nghiên cứu theo dõi 3,5 năm của Daalen EE trên 123 BN anti-GBM, cho thấy những BN có diễn tiến tốt đều có creatinine HT <500 mmol/L (5,6 mg/dL)(20).
Bảng 3: C{c phương ph{p điều trị bệnh kháng thể anti-GBM
Điều trị Cụ thể Thận trọng
Thay huyết tương
Thay huyết tương 4L/ngày với human albumin 5% và huyết tương tươi (300-600mL) trong 3 ngày khi can thiệp (STT) hoặc khi BN xuất huyết phế nang. Thay huyết tương liên tục trong 14 ngày hoặc đến khi kháng
thể anti-GBM hoàn toàn bị ức chế. Theo dõi thường xuyên nồng độ kháng thể vì có thể tăng trở lại ngay khi
ngưng thay huyết tương.
Theo dõi và điều chỉnh liều thay huyết tương sao cho thích hợp. Mục tiêu tiểu cầu > 70,9G/L,
fibrinogen >1g/L (có thể dùng kết tủa lạnh để hỗ trợ trong thay huyết tương); Hb >90g/L, duy
trì calcium trong giới hạn bình thường.
Cyclophosphamide 2–3 mg/kg/ngày uống từ 2-3 tháng. Nếu BN trên 55 tuổi, giảm liều còn 2mg/kg/ngày
Ngưng dùng nếu bạch cầu < 4G/L. Không đủ chứng cứ cho CYC truyền tĩnh mạch.
Corticosteroids
Prednisolone 1mg/kg/ngày (tối đa 60mg/ngày) uống.
Giảm liều mỗi tuần sao cho còn 20mg/ngày vào tuần thứ 6, và giảm dần cho đến ngưng hoàn toàn vào tháng
6-9.
Chưa có bằng chứng hỗ trợ cho việc dùng methylprednisolone và thuốc có thể làm tăng
nguy cơ nhiễm trùng.
Điều trị phòng ngừa
Khi dùng steroid liều cao: dự phòng nhiễm trùng miệng do nấm (với nystatin, amphotericin, hoặc fluconazole) và dự phòng loét dạ dày (với ức chế bơm proton). Khi dùng
steroid liều cao kèm CYC, dự phòng Pneumocystic carini (cotrimoxazole). Cân nhắc dự phòng Cytomegalovirus với acyclovir và phòng ngừa tái hoạt viêm gan virus B bằng lamivudine khi đã nhiễm (HBcAb
dương tính).
Có thể dùng thuốc đối kháng thụ thể H2 nếu BN không dung nạp với PPI. Cotrimoxazole có
thể gây giảm bạch cầu, cần theo dõi bạch cầu máu. Có thể phun khí dung pentamidine thay
thế cho Cotrimoxazol.
KẾT LUẬN
Việc tiếp cận chẩn đo{n hội chứng phổi thận, kết hợp với xét nghiệm miễn dịch và sinh thiết mô tổn thương giúp chẩn đo{n nhóm bệnh lý viêm mạch m{u để có điều trị thích hợp.
Lời cảm ơn: Chúng tôi xin chân thành cảm ơn
khoa Thận, khoa Thận nhân tạo, Khoa Sinh hóa, Huyết học bệnh viện Chợ Rẫy, BS Nguyễn Minh Tuấn, BS Lê Thượng Vũ, BS Vũ lệ Anh, BS Trần Hiệp Đức Thắng đã hỗ trợ chúng tôi trong quá trình chẩn đo{n v| điều trị 2 bệnh nhân nặng này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phó Hồng Điệp, Hoàng Ngọc Thạch, Francesca Diomedi (2017). Hội chứng Churg-Strauss: Thông báo một trường hợp tổn thương thận ở trẻ 3 tuổi v| đối chiếu y văn. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 21(4):90-95.
2. Trần thị Bích Hương, Trần Văn Vũ, Nguyễn Ngọc Lan Anh, Bùi Thị Ngọc Yến & Nguyễn Minh Tuấn (2016). Nghiên cứu hiệu quả, và tính an toàn của pulse methylprednisolone và cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận tiến triển nhanh. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 20(4):179-187.
3. Richard GP, Neil AT (2019). Anti–Glomerular Basement Membrane Disease and Goodpasture Disease. In:
Comprihensive clinical nephrology, 6 ed., pp.281-289. Elsevier.
4. Bowley NB, Steiner RE, Chin WS (1979). The chest X-ray in antiglomerular basement membrane antibody disease (Goodpasture's syndrome). Clin Radiol, 30(4):419-429.
5. West SC, Arulkumaran N, Ind PW, Pusey CD (2013).
Pulmonary-renal syndrome: a life threatening but treatable condition. Postgrad Med J, 89(1051):274-283.
6. Papiris SA, Manali ED, Kalomenidis I, Kapotsis GE, Karakatsani A, Roussos C (2007). Bench-to-bedside review:
pulmonary-renal syndromes: an update for the intensivist. Crit Care, 11(3):213-223.
7. Bacon PA (2005). The spectrum of Wegener's granulomatosis and disease relapse. New England Journal of Medicine, 352(4):330-332.
8. Naidu G, Misra DP, Rathi M, Sharma A (2019). Is granulomatosis with polyangiitis in Asia different from the West? Int J Rheum Dis, 22(S1):90-94.
9. Liu X, Cui Y, Li Y, Wang C, Zhao H, Han J (2016). Using inpatient data to estimate the prevalence of Wegener's granulomatosis in China. Intractable & Rare Diseases Research, 5(1):31-35.
10. Appel GB, Radhakrishnan J, D’Agati V (2016). Second glomerular disease. In Karl S, Glenn MC, Philip AM &
Maarten WT (Eds.), Brenner and Rector's The Kidney, 10 ed., 2:1091-1159. Elsevier, Philadelphia.
11. Trần Thị Bích Hương (2018). Kh{ng thể kh{ng b|o tương của Neutrophil (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) và viêm mạch máu liên quan ANCA. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 22(4):10-18.
12. Jennette JC, Nachman PH (2017). ANCA Glomerulonephritis and Vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol, 12(10):1680-1691.
13. Sinico RA, Di Toma L & Radice A (2013). Renal involvement in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis.
Autoimmunity Reviews, 12(4):477-482.
14. Jones RB, Cohen TJW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al (2010). Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis. New England Journal of Medicine, 363(3):211-220.
15. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, Liu ZH, Fervenza FC, Mezzano SA, et al (2012). Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) glomerulonephritis work group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney International Supplements, 2(2):139-274.
16. McAdoo SP, Pusey CD (2017). Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol, 12(7):1162-1172.
17. Tang W, McDonald SP, Hawley CM, Badve SV, Boudville NC, Brown FG, et al (2013). Anti-glomerular basement membrane antibody disease is an uncommon cause of end-stage renal disease. Kidney Int, 83(3):503-510.
18. Li FK, Tse KC, Lam MF, Yip TP, Lui SL, Chan GS, et al (2004).
Incidence and outcome of antiglomerular basement membrane disease in Chinese. Nephrology, 9(2):100-104.
19. Prendecki M, Pusey C (2019). Plasma exchange in anti- glomerular basement membrane disease. Presse Med, 48(11Pt 2):328-337.
20. van Daalen EE, Jennette JC, McAdoo SP, Pusey CD, Alba MA, Poulton CJ, et al (2018). Predicting Outcome in Patients with Anti-GBM Glomerulonephritis. CJASN, 13(1):63-72.
Ngày nhận bài báo: 13/11/2020
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ng|y b|i b{o được đăng: 10/03/20201