TỔNG HỢP CÁC CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN KI U MONOCARBONYL CÓ CHỨA DỊ VÒNG 1H-PYRAZOL
T PHENYLHYDRAZIN VÀ CÁC DẪN CHẤT
Trần Thiên Thi1, Ngô Hoàng Việt1, Nguyễn Bảo Ngọc1, Nguyễn Tiến Dũng1, Nguyễn Thị Thùy Dung1, Huỳnh Văn Được1, Đoàn Quốc Hoài Nam2, Trương Ngọc Tuyền1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Các nghiên cứu trước đây cho thấy hoạt tính tốt của curcumin trong tác động chống oxy hóa, kháng khuẩn, và đặc biệt là kháng ung thư. Dị vòng 1H-pyrazol có mặt trong cấu trúc các dược chất như mepiprazol (giải lo âu), celecoxib, mepirizol (kháng viêm), betazol (chủ vận thụ thể H2). Nghiên cứu này hướng đến tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (MAC) mới có chứa dị vòng 1H-pyrazol để làm phong phú thêm các hoạt chất nhóm MAC và nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các MAC được tổng hợp bằng phản ứng aldol hóa giữa các chất trung gian A, là các dẫn chất 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd, với các chất trung gian B, là các dẫn chất 4-phenylbut-3-en-2-on, theo một quy trình chung gồm ba bước. Các MAC tổng hợp được tinh chế và kiểm nghiệm bằng các phương pháp đo điểm chảy (m.p.), sắc ký lớp mỏng (SKLM), phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR).
Kết quả: Có 17 MAC được tổng hợp với hiệu suất 30-64%. Kết quả phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR của các sản phẩm phù hợp cấu trúc hóa học dự kiến của chúng.
Kết luận: Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công 17 MAC và kết quả thu được đã làm phong phú thêm các MAC và tạo điều kiện nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai.
Từ khóa: curcumin, MAC, 1H-pyrazol, phenylhydrazin, hydrazon
ABSTRACT
SYNTHESIS OF MONOCARBONYL ANALOGUES OF CURCUMIN CONTAINING 1H-PYRAZOLE HETEROCYCLIC
FROM PHENYL HYDRAZINE AND ITS DERIVATIVES
Tran Thien Thi, Ngo Hoang Viet, Nguyen Bao Ngoc, Nguyen Tien Dung, Nguyen Thi Thuy Dung, Huynh Van Duoc, Doan Quoc Hoai Nam, Truong Ngoc Tuyen
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 72 - 79 Introduction: According to published studies, curcumin can show beneficial effects including antioxidant, anti-inflammatory and especially anticancer activities. 1H-Pyrazole heterocyclic can be easily found in the structures of active ingredient pharmaceuticals such as mepiprazole (antidepressant), celecoxib, mepirizole (anti- inflammatory) and betazole (receptor H2 agonist). This research aims to synthesize new monocarbonyl analogues of curcumin (MACs) fused 1H-pyrazole heterocyclic to enrich active compounds of MACs and further to evaluate their biological activities.
Materials and methods: Desired MACs were synthesized via aldol condensation between 1,3-diphenyl- 1H-pyrazole-4-carbaldehyde derivatives (intermediates A) and 4-phenylbut-3-en-2-one derivatives (intermediates B), following a three-step procedure. The synthesized MACs were purified and determined by melting point, thin layer chromatography, infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance
1Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Khoa Dược, Đại học Văn Lang
spectroscopy (1H-NMR and 13C-NMR).
Results and discussion: There were 17 MACs synthesized and the yield of final step was in the range of 30-64%. IR, MS, 1H-NMR and 13C-NMR spectrums of the synthesized compounds were compatible with their predicted structures.
Conclusion: This study successfully synthesized 17 MACs and its results could lead to a rise in number and variety of newly-synthesized active compounds of MACs, along with further evaluations of their biological activities in the future.
Keywords: curcumin, MACs, 1H-pyrazole, phenylhydrazine, hydrazone.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Curcumin, chiết xuất từ cây nghệ vàng (Curcuma longa L. Zingiberaceae), một vị thuốc trong y học cổ truyền điều trị một số bệnh thông thường, là một hoạt chất hiện nay đang nhận được nhiều sự chú ý(1). Các nghiên cứu cho thấy curcumin có tác dụng trên nhiều bệnh đặc biệt là ung thư và việc phối hợp dược chất với curcumin cho thấy tác dụng tích cực(2). Cấu trúc của curcumin không ổn định về mặt hóa học, chuyển hóa lần đầu qua gan, sinh khả dụng kém(3) vì vậy việc thay đổi cấu trúc để tạo nên các dẫn chất hay chất tương đồng mới để cải thiện các nhược điểm trên của curcumin là xu hướng nghiên cứu hiện này. Mặt khác, dị vòng 1H-pyrazol có trong cấu trúc các dược chất được sử dụng để điều trị sốt rét, ung thư(4), kháng khuẩn(5)… Vì ưu điểm của hai khung cấu trúc trên và tiềm năng khi kết hợp đồng thời để tăng cường hoạt tính sinh học cũng như cải thiện các nhược điểm curcumin, nghiên cứu này được thực hiện để tổng hợp các MAC chứa dị vòng 1H-pyrazol với mục đích làm phong phú thêm các hoạt chất nhóm MAC và tạo điều kiện nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứuCác MAC có cấu trúc (A) kiểu 1,3-diphenyl- 1H-pyrazol gắn nhóm thế R1 và R2; (B) vòng phenyl gắn các nhóm cho electron R3 chứa oxy, hình thành liên kết hydro như hydroxy (OH), methoxy (OCH3) hay ethoxy (OCH2CH3) và (C)
dây nối mạch thẳng kiểu penta-1,4-dien-3-on, được thể hiện qua hình 1.
Nguyên liệu và thiết bị
Hóa chất và dung môi được mua từ công ty Merck, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific và AK Scientific, được sử dụng không qua tinh chế thêm. SKLM sử dụng bản silica gel 60 F254 từ công ty Merck; m.p. được đo bằng máy Sanyo- Gallenkamp; phổ IR được đo bằng máy IRAffinity-1S Shimadzu; phổ MS được đo bằng máy LC-MS Shimadzu đặt tại Viện Kiểm nghiệm TP. Hồ Chí Minh và phổ 1H-NMR, 13C- NMR được đo bằng máy Bruker Avance II 500- 125 MHz đặt tại Viện Hàn lâm Khoa học-Công nghệ, TP. Hà Nội.
Phương pháp tổng hợp
Phương pháp tổng hợp các MAC trong nghiên cứu này là một quy trình chung gồm bốn giai đoạn, được thể hiện qua Hình 1. Phương pháp tổng hợp các chất trung gian A và B đã được mô trả trước đây(6), xuất phát từ nguyên liệu là các dẫn chất phenylhydrazin (R2 = OCH3 hoặc H) và acetophenon (R1 = H hoặc Cl) để tạo thành các hydrazon tương ứng (TG.1 và TG.2), sau đó trải qua phản ứng Vilsmeier-Haack để đóng vòng và formyl hóa tạo thành các chất trung gian A.1 và A.2. Ở một hướng song song khác, các dẫn chất aldehyd thơm trải qua phản ứng ngưng tự monoaldol hóa với aceton để thu được các chất trung gian B.1-B.9. Phản ứng aldol hóa ghép chất trung gian A với chất trung gian B (1,05 đương lượng), sử dụng điều kiện dung dịch KOH trong EtOH, nồng độ 4% (kl/tt).
Hình 1. Sơ đồ tổng hợp các MAC trong nghiên cứu, với các điều kiện: (a) NaHCO3, DMF, 50-60 C hoặc H2SO4 đặc, MeOH, nhiệt độ phòng; (b) POCl3, DMF, 80 C; (c) KOH/EtOH 4% (kl/tt), nhiệt độ thường hoặc 60 C Phương pháp kiểm nghiệm
Các MAC tổng hợp được kiểm nghiệm bằng phương pháp m.p., SKLM, phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.
KẾT QUẢ
Tổng hợp 1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-4-carbaldehyd (A.1)
Hỗn hợp 4-methoxyphenylhydrazin hydroclorid (2,62 g; 15 mmol), acetophenon (1,80 g; 15 mmol) và NaHCO3 (đủ để pH 4-5) trong DMF (30 mL) được khuấy ở 55-60 C trong 5 giờ, kiểm tra bằng SKLM. Kết thúc phản ứng, thêm nước, lọc lấy chất rắn thu được trung gian TG.1, sấy khô. Chất TG.1 sau đó trải qua phản ứng Vilsmeier-Haack như đã mô tả trước đây để thu chất trung gian A.1(6). Tinh thể hình kim màu trắng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, cloroform. Hiệu suất: 50%. M.p.:
122,1–122,7 C. IR (ν, cm-1): 3007, 2935, 1664, 1524. MS (C17H14N2O2, m/z): [M+H]+ dự kiến:
279,1134; đo được: 279,1081. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 10,03 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,81 (td, J
= 2 Hz; 6,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,51- 7,46 (m, 3H); 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 185,2; 159,4;
154,6; 132,6; 131,5; 130,8; 129,2; 129,0; 128,7; 122,3;
121,4; 114,8; 55,6.
Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-carbaldehyd (A.2)
Hỗn hợp phenylhydrazin (1,62 g; 15 mmol), 4-cloroacetophenon (2,32 g; 15 mmol) và H2SO4 đặc (4 giọt) trong methanol (20 mL) được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút, kiểm tra bằng SKLM. Kết thúc phản ứng, lọc lấy chất rắn thu được trung gian TG.2, sấy khô. Chất TG.2 sau đó trải qua phản ứng Vilsmeier-Haack như đã mô tả trước đây để thu chất trung gian A.2(6).
T
inh thể hình kim màu trắng ngà, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton. Hiệu suất: 63%. M.p.: 141,1–141,5 C. IR(ν, cm-1): 3065, 1668, 1599, 1520, 752. MS (C16H11N2OCl, m/z): [M+Na]+ dự kiến: 305,0458;
đo được: 305,0570. 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6, ppm): 9,98 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 184,5;
151,1; 138,5; 135,7; 134,0; 130,4; 130,1; 129,7; 128,6;
127,8; 122,2; 119,3.
Tổng hợp các MAC Quy trình chung
Hỗn hợp A (1,00 mmol) và B (1,05 mmol) trong 5 mL dung dịch KOH/EtOH 4% được khuấy ở nhiệt độ phòng hoặc đến 60 C đối với B.3, B.5 và B9, theo dõi bằng SKLM. Kết thúc phản ứng, trung hòa hỗn hợp bằng HCl đặc, thêm nước và lọc. Kết tinh lại hoặc sắc kí cột với dung môi hay hệ dung môi thích hợp để thu sản phẩm tinh khiết.
(1E,4E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) penta-1,4-dien-3-on (CUR1.1)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 35%. M.p.: 176,7-177,2 C. IR (ν, cm-1): 3059, 2999, 1649, 1508. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,14 (s, 1H); 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H);
7,31 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, 7,5 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 16 Hz, 1H);
7,03 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H);
3,82 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,9; 158,2; 152,3; 151,1; 149,0; 142,7;
132,6; 132,3; 132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,1; 127,4;
124,5; 124,4; 123,1; 120,3; 117,3; 114,7; 111,7; 110,4;
55,6; 55,5; 55,4.
(1E,4E)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) penta-1,4-dien-3-on (CUR1.2)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton,
DMSO. Hiệu suất: 36%. M.p.: 177,1-177,5 C. IR (ν, cm-1): 3057, 2999, 1651, 1535. MS (C29H25N2O4, m/z): [M+H]+ dự kiến: 467,1972; đo được:
467,2038. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,15 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,19 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,08 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H): 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,83 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0;
162,8; 159,8; 158,2; 152,3; 137,4; 132,6; 132,2; 132,2;
130,4; 128,8; 128,5; 128,4; 128,2; 125,2; 123,8; 120,2;
117,3; 115,8; 114,7; 106,3; 98,4; 55,7; 55,5; 55,4.
(1E,4E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.3)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 32%. M.p.: 177,0-177,3 C. IR (ν, cm-1): 3120, 3059, 2999, 1649, 1508. MS (C28H24N2O4,m/z): [M+H]+ dự kiến: 453,1815; đo được: 453,1838; [M-H]- dự kiến: 451,1659; đo được: 451,1717. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,67 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 1,5 Hz;
8,5 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,82 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm):
187,8; 158,2; 152,3; 149,6; 148,0; 143,2; 132,6; 132,2;
132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 126,1; 124,6; 123,6;
123,3; 120,3; 117,4; 115,7; 114,7; 111,3; 55,6; 55,5.
(1E,4E)-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.4)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 46 %. M.p.: 184,2-184,4 C. IR (ν, cm-1): 3059, 2995, 1651, 1537. MS (C28H24N2O4, m/z): [M+H]+ dự kiến: 453,1815; đo được:
453,1875; [M-H]- dự kiến: 451,1659; đo được:
451,1678. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,21 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,67 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H);
7,60 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,19- 7,17 (m, 2H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,83 (s, 6H). 13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 158,2;
152,3; 150,2; 146,7; 142,8; 132,6; 132,3; 132,1; 128,8;
128,5; 128,4; 128,1; 127,4; 124,6; 124,0; 121,5; 120,3;
117,3; 114,7; 114,2; 112,1; 55,6; 55,5.
(1E,4E)-1-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.5)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 40%. M.p: 164,0-164,4 C. IR (ν, cm-1): 3057, 2974, 1654, 1514. MS (C29H26N2O4, m/z): [M+H]+ dự kiến: 467,1972; đo được:
467,2033; [M-H]- dự kiến: 465,1815; đo được:
465,1828. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,59 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 16,5 Hz, 1H);
7,61 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H);
7,49 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H);
4,12-4,08 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 1,38-1,35 (m, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,9;
158,2; 152,3; 149,8; 147,1; 143,2; 132,6; 132,2; 132,1;
128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 126,1; 124,7; 123,5; 123,2;
120,3; 117,4; 115,8; 112,6; 63,9; 55,5; 14,7.
(1E,4E)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.6)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 35%. M.p: 188,1-188,7 C. IR (ν, cm-1): 3055, 2941, 1651, 1502. MS (C28H22N2O4, m/z): [M+H]+ dự kiến: 451,1659; đo được:
451,1685. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,23 (d, J =
16 Hz, 1H); 7,25-7,22 (m, 1H) 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H);
6,10 (s, 2H); 3,83 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,9; 158,2; 152,2; 149,4; 148,1;
142,4; 132,6; 132,5; 132,1; 129,1; 128,8; 128,5; 128,3;
128,1; 125,2; 124,8; 124,4; 120,3; 117,3; 114,7; 108,6;
106,6; 101,6; 55,5.
(1E,4E)-1-(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(3,4,5-trimethoxy phenyl)penta- 1,4-dien-3-on (CUR1.7)
Tinh thể màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 52%. M.p.: 220,3-220,7 C. IR (ν, cm-1): 3059, 2991, 1653, 1541. MS (C28H22N2O4, m/z): [M+H]+ dự kiến: 497,2078; đo được: 497,2079.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,15 (s, 1H);
8,56 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,67 (d, J =15,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J =7,5 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,56 (t, J
= 7,5 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J
=15,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,10 (s, 2H); 3,85 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 3,72 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm):
188,0; 158,3; 153,1; 152,3; 142,7; 139,6; 132,7; 132,5;
132,1; 130,2; 128,8; 128,5; 128,4; 128,1; 126,0; 124,4;
120,3; 117,3; 114,7; 105,9; 60,1; 56,0; 55,5.
(1E,4E)-1-(4-(dimethylamino)phenyl)-5-(1-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.8)
Tinh thể màu vàng cam, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 58%. M.p.:
192,1-192,2 C. IR (ν, cm-1): 3115, 3059, 2993, 1645, 1516. MS (C29H27N3O2, m/z): [M+H]+ dự kiến: 450,2183; đo được: 450,2206. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,12 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,50-7,48 (m, 1H); 7,28 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,86 (d, J
= 16 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H);
3,00 (s, 6H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,4; 158,2; 152,1; 151,9; 143,5; 132,6;
132,2; 131,4; 130,2; 128,8; 128,5; 128,3; 127,9; 124,9;
121,8; 121,2; 120,2; 117,5; 114,7; 111,8; 55,5; 54,8.
(1E,4E)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5- (1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4- yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.9)
Tinh thể màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 63%. M.p.: 187,1-187,6 C. IR (ν, cm-1): 3061, 2999, 1651, 1510. MS (C29H26N2O5, m/z): [M+H]+ dự kiến: 483,1921; đo được:
483,1963; [M-H]- dự kiến: 481,1764; đo được:
481,1786. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,14 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,67 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H);
7,61 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,06 (s, 2H); 7,04 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,83 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 158,2; 152,3; 148,1; 143,5; 138,6;
132,6; 132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 124,9; 124,5;
124,1; 120,3; 117,4; 114,7; 106,3; 56,1; 55,5.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl) penta- 1,4-dien-3-on (CUR2.1)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 30%. M.p.: 170,1-172,3 C. IR (ν, cm-1): 3061, 2933, 1651, 1506. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,23 (s, 1H); 7,95 (dd, J = 1 Hz; 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J
= 17 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz; 8 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H);
3,82 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,9; 151,3; 151,1; 149,0; 142,9; 138,9;
133,5; 131,8; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9; 128,6; 127,4;
125,2; 125,3; 124,3; 123,2; 118,7; 117,8; 111,7; 110,5;
55,6; 55,5.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(2,4-dimethoxyphenyl) penta- 1,4-dien-3-on (CUR2.2)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 30%. M.p.: 166,0-166,3 C. IR
(ν, cm-1): 3064, 2943, 1647, 1504. MS (C28H23N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 471,1476;
đo được: 471,1481. 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6, ppm): 9,27 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,61 (dd, J = 8 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
3,90 (s, 3H); 3,84 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0; 162,9; 159,8; 151,3; 138,9;
137,5; 133,5; 131,7; 130,9; 130,4; 130,1; 129,7; 128,9;
128,7; 127,2; 125,9; 123,6; 118,7; 117,8; 115,8; 106,3;
98,4; 55,8; 55,5.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.3)
Bột màu vàng không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 58%. M.p.: 101,1-101,4 C. IR (ν, cm-1): 3070, 2954, 1616, 1502. MS (C27H21N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 457,1320;
đo được: 457,1344; [M-H]- dự kiến: 455,1163; đo được: 455,1233. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,64 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 7,95 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 15 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2 Hz; 8,5 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H). 13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3;
149,6; 148,0; 143,3; 138,9; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0;
129,7; 128,9; 128,6; 127,2; 126,1; 125,4, 123,4; 118,7;
117,9; 115,7; 111,4; 106,8; 55,6.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(3-hydroxy-4-methoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.4)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 49%. M.p.: 183,6-184,2 C. IR (ν, cm-1): 3051, 2968, 1595, 1500. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,25 (s, 1H); 9,23 (s, 1H);
7,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H);
7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 17 Hz, 1H);
7,58 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 15,5 Hz, 1H);
7,19-7,18 (m, 2H); 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,95 (d, J
= 16 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3; 150,2; 146,7; 143,0;
138,9; 133,5; 131,8; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9; 128,6;
127,4; 127,2; 125,4; 123,8; 121,6; 118,7; 117,8; 114,3;
112,1; 55,6.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(3-ethoxy-4-hydroxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.5)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 64%. M.p.: 186,4-186,6 C. IR (ν, cm-1): 3061, 2978, 1651, 1506. MS (C28H23N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 471,1476;
đo được: 471,1444; [M-H]- dự kiến: 469,1320; đo được: 469,1258. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,60 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 17 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,40 (t, J = 7 Hz, 1H);
7,32 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,11 (q, J
= 7 Hz, 2H); 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3; 149,8; 147,1;
143,3; 138,9; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9;
128,5; 127,2; 126,1; 125,5; 123,3; 123,2; 118,7; 117,8;
115,8; 112,6; 63,9; 14,7.
(1E,4E)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(3-(4- clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) penta- 1,4-dien-3-on (CUR2.6)
Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 60%. M.p.: 220,4-220,8 C. IR (ν, cm-1): 3043, 1653, 1539. MS (C27H19N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 454,1085; đo được:
454,2572. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):
9,24 (s, 1H); 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H);
7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 2 Hz, 8,5 Hz,
1H); 7,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,10 (s, 2H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0; 151,2; 149,4;
148,1; 142,5; 138,9; 133,5; 132,1; 130,9; 130,0; 129,7;
129,1; 128,9; 128,7; 127,2; 125,7; 125,3; 124,1; 118,7;
117,8; 108,6; 106,6; 101,6.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(4-(dimethylamino)phenyl) penta-1,4-dien-3-on (CUR2.8)
Bột màu vàng cam, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 41%. M.p.: 210,1-210,9 C. IR (ν, cm-1): 3024, 2854, 1645, 1577. MS (C28H24N3OCl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 454,1687;
[M+H]+ đo được: 454,1585. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,23 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H);
7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H4); 6,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H2); 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H, H3d, H5d); 3,00 (s, 6H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,4; 151,9; 151,2; 143,6; 138,9;
133,4; 130,9; 130,8; 130,2; 130,0; 129,7; 128,9; 128,4;
127,1; 125,7; 121,7; 121,0; 118,7; 118,0; 111,8.
(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.9)
Bột màu vàng không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO. Hiệu suất: 38%. M.p.: 187,1-187,6 C. IR (ν, cm-1): 3122, 3049, 2939, 1651, 1508. MS (C28H23N2O4Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 487,1426;
đo được: 487,1414; [M-H]- dự kiến: 485,1269; đo được: 485,1174. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,26 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (d, J =15,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 3,84 (s, 6H). 13C- NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3;
148,1; 143,7; 138,9; 138,6; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0;
129,7; 128,9; 128,5; 127,2; 125,2; 124,9; 123,9; 118,7;
117,9; 106,4; 56,1.
BÀN LUẬN
Phản ứng tạo thành các MAC xảy ra nhanh và hoàn toàn với hiệu suất tinh chế trung bình 30-64%, trong đó hiệu suất của các MAC đi từ A.1 và A.2 tương ứng là 32-63% và 30-64%. Thời gian tổng hợp các MAC đi từ A.1 ngắn hơn so với từ A.2. Phổ 1H và 13C-NMR có sự mất đi các tín hiệu của proton (9,98-10,03 ppm) và carbon (184,5-185,2 ppm) của nhóm aldehyd (CHO) cũng như của proton (2,34-2,36 ppm) và các carbon (27,0-27,3 ppm và 199,2-201,4 ppm) của nhóm methylceton (COCH3), đặc trưng cho mỗi chất trung gian A và B tương ứng(6), trong khi xuất hiện thêm một cặp tín hiệu proton alken cấu hình E (7,56-7,62 ppm và 7,19-7,33 ppm, J = 16 Hz) và tín hiệu carbon của ceton kiểu divinyl (187,4-188,0 ppm).
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã tổng hợp và xác định cấu trúc thành công 17 MAC (CUR1.1-CUR2.9, trừ CUR.2.7), đều là hợp chất tổng hợp mới, chưa công bố trong các công trình nghiên cứu khoa học quốc tế khác (SciFinder, 08/01/2021). Các thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học khác nhau
đã và đang được thực hiện trên các MAC được tổng hợp. Bên cạnh đó, cấu trúc của các MAC chứa dị vòng 1H-pyrazol vẫn đang tiếp tục mở rộng với các nguyên liệu đầu khác nhau.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kocaadam B, Şanlier N (2017). Curcumin, an active component of turmeric (Curcuma longa), and its effects on health. Crit Rev. Food Sci Nutr, 57(13):2889-2895.
2. Vakilinezhad M.A, Amini A, Dara T, Alipour S (2019).
Methotrexate and curcumin co-encapsulated PLGA nanoparticles as a potential breast cancer therapeutic system:
In vitro and in vivo evaluation. Colloids Surf B Biointerfaces, 184:110515.
3. Sharma R, Gescher A, W Steward (2005). Curcumin: the story so far. Eur J Cancer, 41(13):1955-1968.
4. Xu D, Zhang S, Foster DJR, Wang J (2007). The effects of isosteviol against myocardium injury induced by ischaemia–
reperfusion in the isolated guinea pig heart. Clin Exp Pharmacol Physiol, 34(5‐6): 488-493.
5. Akbas E., Berber I, Sener A, Hasanov B (2005). Synthesis and antibacterial activity of 4-benzoyl-1-methyl-5-phenyl-1H- pyrazole-3-carboxylic acid and derivatives. Il Farmaco, 60(1):23-26.
6. Đoàn Quốc Hoài Nam, Ngô Thị Lan Phương, Nguyễn Thị Khánh Ngân, Phan Tiểu Long, Trương Ngọc Tuyền (2019). Tổng hợp các dẫn chất 1H-pyrazol-4-carbaldehyd và 4-phenylbut-3-en-2-on làm trung gian cho tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl. Dược học, 524(59):55-58, 65.
Ngày nhận bài báo: 15/12/2020
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/01/2021 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2021