Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu

Phổi liên tục tiếp xúc với những tác nhân gây bệnh từ bầu khí quyển, các phân tử độc hại lưu thông qua mạch máu phổi và phế quản. Do đó cơ chế bảo vệ của phổi rất phức tạp và cần thiết cho sự sống còn. Các hệ thống này bao gồm các hệ thống lọc đầu tiên và loại bỏ như các lông rung mũi, lông chuyển, và phản xạ ho, kháng thể miễn dịch IgA tiết trong dịch nhầy và surfactant, các tế bào miễn dịch trong nhu mô phổi chờ đợi để tiêu diệt các vi sinh vật xâm nhập thành công qua các rào cản vật lý. Cơ chế bảo vệ phổi tối ưu đòi hỏi hành động phối hợp của nhiều loại tế bào.

 Cơ chế tự bảo vệ của bộ máy hô hấp:

Hàng rào niêm mạc: có hệ thống ngăn cản, lọc không khí từ mũi đến phế nang. Tại mũi, lông mũi mọc theo các hướng đan xen nhau, lớp niêm mạc giàu mạch máu cùng sự tiết dịch nhày liên tục. Tại thanh quản có sự vận động nhịp nhàng đóng mở của nắp thanh quản theo chu kỳ thở hít, nhất là phản xạ ho nhằm tống đẩy dị vật ra khỏi đường thở.

Niêm mạc khí quản, được bao phủ lớp tế bào biểu mô hình trụ có lông rung (nhung mao) có khoảng 250-270 nhung mao trong mỗi tế bào, các nhung mao này liên tục rung chuyển với tần số 1000 lần/phút. Làn sóng chuyển động trên bề mặt niêm mạc đường thở theo hướng hầu họng. Tất cả vật lạ cùng chất nhầy bị tống ra ngoài với vận tốc 10nm/phút. Hệ thống lọc này đã ngăn chặn phần lớn các vật lạ có kích thước <5 µm không lọt được vào phế nang.

Surfactant nằm trên bề mặt của phế nang và chứa bốn protein surfactant tham gia vào chức năng bảo vệ bằng cách loại bỏ các phân tử trên bề mặt vi khuẩn, điều chỉnh hoạt động bạch cầu, thu hút các yếu tố gây bệnh.

IgA tiết được sản xuất bởi tế bào plasma tạo thành rào cản bảo vệ biểu mô, ngăn ngừa sự gắn của vi khuẩn vào bề mặt biểu mô và ức chế một số virus (cúm) bằng cách can thiệp vào quá trình lắp ráp của chúng. Chúng gắn vào các mầm bệnh, gây ra quá trình thực bào và gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC.

Kháng thể IgE gây ra mẫn cảm trực tiếp trên đường hô hấp, tạo ra các phản ứng bằng cách gắn với các thụ thể IgE trên bề mặt của các tế bào Mast, bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa kiềm và các tế bào lympho B. Các hệ thống bảo vệ phổi nói trên duy trì đường hô hấp dưới vô khuẩn, tăng cường khả năng bảo vệ chống khỏi các mầm bệnh xâm nhập[33].

Hình 1.1. Các tế bào miễn dịch tại phổi (Nature rev.2008)

 Vai trò một số tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu Tế bào biểu mô hô hấp:

Các tế bào biểu mô tiết ra nhiều chất như mucins, defensins, lysozyme, lactoferrin và các nitric oxide, đây là những chất không đặc hiệu để bảo vệ đường hô hấp khỏi sự tấn công của vi khuẩn. Sản xuất một số chất trung gian hóa học như các gốc oxy phản ứng, các cytokin (TNF-α, IL-1β, GM-CSF các chất gây hóa ứng động bạch cầu), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu để thu hút các tế bào miễn dịch đến vị trí viêm. Các cytokin kích thích sự giải phóng ra acid arachidonic từ màng lipid, dẫn đến việc sản sinh ra eiconasoids, chất kích thích sự bài tiết chất nhầy của tế bào mỡ và phản ứng viêm ở mô[34].

Tế bào tua (dendritic cell- DC):

Là tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells- APC), kích thích sự phát triển của tế bào T. Xuất phát từ tủy xương, tế bào tua đến mô thông qua máu vào trong phổi, nằm trong và dưới biểu mô khí quản, phế nang, mao mạch phổi, khoảng kẽ. Ngay khi tế bào DC xác định, tiêu hóa và xử lý kháng nguyên, nó di chuyển đến các hạch bạch huyết trình diện kháng nguyên với các tế bào T cư trú tại phổi, tạo ra các đáp ứng miễn dịch.

Đại thực bào phế nang (Alveolaf macrophages –AM):

Đại thực bào khu trú ở phổi gồm các đại thực bào phế nang và một số đại thực bào trung gian, là yếu tố quan trọng trong hàng rào bảo vệ đầu tiên của phổi. Trong trạng thái ổn định, các AM loại bỏ các mảnh vụn và duy trì môi trường hằng định, ở giai đoạn nhiễm trùng, chúng tiết ra các cytokine tiền viêm có vai trò loại bỏ mầm bệnh và sau giai đoạn nhiễm trùng chúng giúp giải quyết tình trạng viêm. AM là tế bào chiếm ưu thế trong đường thở ở trẻ sơ sinh, xuất hiện trong khoang phế nang từ ngay trước khi sinh và trong suốt tuần đầu tiên, AM luôn tự đổi mới [33].

AM nằm trong đường dẫn khí, phế nang, khoảng kẽ phổi, di chuyển vào mao mạch phổi. Chức năng đại thực bào được gia tăng bởi các tế bào DC, có khả năng thực bào các vi khuẩn, các hạt nhỏ và tế bào chết theo chương trình.

Đại thực bào là nguồn chính tiết ra các cytokin, chemokin, các chất trung gian viêm khác có tác dụng dẫn truyền hoặc ngăn chặn đáp ứng miễn dịch, thúc đẩy sự tập trung bạch cầu trung tính và gây viêm tại chỗ.

Bạch cầu trung tính:

Là lớp phòng thủ thứ hai, là những tế bào đầu tiên tập trung tại các điểm nhiễm trùng hoặc các vết thương, tấn công nấm, đơn bào, vi khuẩn, virus và tế bào khối u. Trong viêm phổi, bạch cầu trung tính di chuyển ra từ các mao mạch phổi vào trong đường hô hấp, bạch cầu trung tính tiêu diệt các vi sinh vật bằng các chất oxy hoạt tính, các protein kháng khuẩn, enzyme phân huỷ (elastase). Thiếu hụt số lượng bạch cầu trung tính (giảm bạch cầu hạt), giảm chức năng (bệnh u hạt mạn tính) dẫn tới bệnh nhân bị nhiễm trùng phổi cơ hội.

Tế bào dưỡng bào (tế bào Mast):

Sống gần các mạch máu và thần kinh trong các mô khắp cơ thể. Chúng có thể được kích hoạt bởi một loạt các kích thích thông qua các thụ thể khác nhau. Trong đường thở, các tế bào mast có thụ thể với IgE, một khi kích hoạt,

các tế bào mast giải phóng histamin, leukotrien, proteas, cytokin, chemokin, và các chất khác gây ra viêm đường hô hấp, dẫn đến các triệu chứng hen. Các cytokin tiết và chemokin có thể góp phần làm viêm mạn tính đường hô hấp.

Các tế bào mast có chức năng miễn dịch bẩm sinh, chống lại ký sinh trùng, sửa chữa các mô và tái tạo mạch.

Bạch cầu ưa acid:

Ít phổ biến nhất trong số các bạch cầu, liên quan đến nhiễm ký sinh trùng, bệnh dị ứng (hen), tình trạng viêm phổi mạn tính, hội chứng tăng bạch cầu ưa acid.

Hình 1.2: Miễn dịch không dặc hiệu trong viêm phổi giai đoạn sớm [35](Publishers Ltd: Nature Reviews Immunology, copyright 2014) Cytokin:

Cytokin là các Polypeptid tiết ra bởi tất cả các loại tế bào. Nó có chức năng tự tiết (autocrine), cận tiết (paracrine), nội tiết để điều hòa miễn dịch và quá trình viêm. Bám vào thụ thể màng tế bào đặc hiệu, các cytokin báo hiệu tế bào thông qua các tín hiệu thứ phát, tăng hoặc giảm biểu hiện của protein màng tế bào, cũng như sự tăng trưởng và bài tiết.

Các cytokin chống viêm chủ yếu là TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, và IFNγ.

Chúng kích hoạt hệ thống miễn dịch và tham gia vào phản ứng viêm cấp tính.

TNF-α và IL-1β là các cytokin chống viêm quan trọng nhất và kích thích sự biểu hiện kháng nguyên, sự kết dính phân tử trên tế bào nội mạc, hoạt động của tế bào viêm và biểu hiện của các enzym phân giải gian bào như collagen.

Các cytokin kháng viêm chính bao gồm IL-10, TGF-β, và IL-1ra (một chất đối kháng thụ thể tự nhiên IL-1).

Các đại thực bào phế nang tiết ra cytokin kháng viêm để điều chỉnh đáp ứng viêm trong phổi. Các thụ thể cho TGF-β hiện diện trên hầu như tất cả tế bào, TGF thúc đẩy quá trình lành vết thương và sẹo. IL-10 ức chế sự sản sinh cytokin chống viêm bởi tế bào T, tế bào NK và tế bào mono.