Giới thiệu về ticagrelor

 Các tính toán cho thấy tình trạng kháng clopidogrel phụ thuộc vào các bệnh lý kết hợp (ĐTĐ, RLLP máu)[118], điều trị kết hợp cùng một số thuốc cũng chuyển hóa qua gan (statin, ức chế bơm proton)[119].

 Đặc biệt người ta quan tâm tới cơ chế chính của hiện tượng kháng clopidogrel liên quan tới đột biến gen mã hóa enzym CYP2C19.

- Đột biến gene này làm hiệu quả kháng kết tập tiểu cầu của clopidogrel và làm gia t ng biến cố huyết khối.

- Trong một phân tích gộp gồm 9.658 bệnh nhân bị hội chứng động mạch vành cấp được đặt stent: Mega và cộng sự chỉ ra rằng người mang một allen đột biến CYP2C19 c nguy cơ tắc stent cao hơn người không mang gene đột biến gấp 1,5 lần; với HR (CI 95%): 1,55 (1,11-2,17); nguy cơ này t ng cao hơn nữa với người mang 2 allen đột biến gây giảm chức n ng (HR= 1,7; CI95 %: 1,24- 2,5)[120].

1.4.1.1. Công thức hóa học.

 Ticagrelor: C23H28F2N6O4S, khối lượng phân tử: 522,567g/ mol

 Công thức hóa học của ticagrelor như hình dưới đây [121]:

Hình 1.2: Công thức hóa học của ticagrelor [121].

1.4.1.2. Cơ chế tác dụng của thuốc.

 Ticagrelor ức chế hoạt hóa và kết tập tiểu cầu thông qua cơ chế ức chế thụ thể P2Y12.

 Các thuốc ức chế P2Y12 khác như clopidogrel ức chế thụ thể này cố định nên tác dụng kháng kết tập tiểu cầu kéo dài cả thời gian đời sống tiểu cầu và không thể hồi phục chức n ng tiểu cầu trong các tình huống cần thiết[122].

 Trong khi điểm độc đáo của ticagrelor là ức chế thuận nghịch thụ thể P2Y12[121] nên thuốc có thể khắc phục được nhược điểm trên của clopidogrel.

Hình 1.3: Cơ chế tác dụng của ticagrelor theo Van Giezen jj [121].

 Ticargrelor có một điểm khác biệt quan trọng khác nữa với clopidogrel về cơ chế dược lý đ là thuốc này không phải chuyển hóa qua gan mà có tác dụng ngay trên thụ thể P2Y12 [123].

 Ngược lại clopidogrel là một thuốc phải chuyển hóa tại gan bởi enzym CYP2C19 trong hệ thống cytocrom P450 để trở thành dạng có tác dụng dược lý. Quá trình chuyển hóa tại gan làm thời gian bắt đầu có tác dụng của thuốc kéo dài hơn. Đồng thời đột biến các gene mã hóa enzym CYP2C19 (men chuyển hóa clopidogrel tại gan thành dạng hoạt động) có thể làm hiệu quả kháng kết tập tiểu cầu của thuốc này không ổn định.

Điều này làm suy giảm hiệu quả phòng ngừa các biến cố tim mạch của clopidogrel [10],[124],[125].

Hình 1.4. Chuyển hóa các thuốc ức chế P2Y12 tại gan [123].

1.4.1.3. Dược động học.

 Ticargrelor được hấp thu nhanh qua đường uống. Khoảng 1/3 lượng thuốc được chuyển hóa tại Cytochrom P450 3A4/5 thành ARC124910XX. Cả ticargrelor và dạng chuyển hóa của n đều có hoạt tính tương đương nhau trên thụ thể P2Y12.

 Nồng độ trong huyết tương của chúng có mối tương quan ổn định và tỷ lệ thuận với liều dùng ticagrelor [121],[126].

 Sinh khả dụng của thuốc là 36% [127].

 Thức n ít ảnh hưởng tới sự hấp thụ của thuốc, do đ thuốc có thể uống khi đ i hoặc vào bữa n.

 Ticagrelor được đào thải phần lớn ở phân qua bài tiết bằng đường mật. Sự bài tiết qua đường nước tiểu chỉ chiếm một phần nhỏ [128].

 Với liều duy nhất đường uống trên người tình nguyện, ticagrelor được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thời gian trung bình đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của ticagrelor và dạng chuyển hóa là 1,5- 3 giờ. Nồng độ trong huyết tương của thuốc c tương quan thuận chặt với liều thuốc.

Thời gian bán thải là 7- 12 giờ. Thuốc bắt đầu các tác dụng ức chế tiểu cầu sau 30 phút, đạt tối đa là 88- 95% sau 2 giờ, sau đ duy trì ổn định ở dạng cao nguyên ở mức 88- 100%. Sau đ giảm xuống 74- 89% sau 12 giờ [129],[130].

 Khi dùng ticagrelor liều 50- 300mg/ lần x 2 lần/ ngày, trong 16- 20 ngày trên người tình nguyện, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 1,5- 3 giờ, đạt trạng thái ổn định sau 2- 3 ngày. Thời gian bán thải từ 6,6- 9,1 giờ. Nồng độ tối đa và diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc tỷ lệ thuận với liều dùng. Khả n ng ức chế tiểu cầu của ticagrelor liều 100mg/

lần x 2 lần/ ngày cao hơn và ổn định hơn so với clopidogrel 75mg/ ngày [126],[131],[132].

1.4.1.4. Một số tác dụng phụ.

 Khó thở: Khó thở là tác dụng phụ hay gặp nhất của ticagrelor trong thử nghiệm PLATO với tỷ lệ 13,8% ở nhóm dùng ticagrelor và 7,8% ở nhóm dùng clopidogrel. Triệu chứng này thường ở mức độ nhẹ và trung bình, thường cải thiện qua quá trình tiếp tục dùng thuốc.

 Nhịp chậm: Trong thử nghiệm PLATO, tỷ lệ ngất, tiền ngất, mất ý thức là 1,7% ở nhóm dùng ticagrelor và 1,5% ở nhóm dùng clopidogrel.

 Vú to ở đàn ông: Trong nghiên cứu PLATO, tỷ lệ gặp ở nhóm dùng ticagrelor là 0,23% và ở nhóm dùng clopidogrel là 0,05%.

 Bất thường về một số chỉ số xét nghiệm: Mức uric huyết thanh t ng khoảng 0,6 mg/dl ở nhóm ticagrelor so với nhóm clopidogrel là 0,2 mg/dl.

Tuy nhiên sự khác biệt này không còn sau khi dừng thuốc 1 tháng. Mức t ng creatinin trên 50% gặp ở 7,4% trong nhóm ticagrelor và 5,9% ở nhóm dùng clopidogrel. Mức t ng này thường không t ng thêm khi tiếp tục dùng thuốc và tổn thương thận mức độ nặng không khác biệt giữa hai nhóm.