Khái niệm kháng insulin

Kháng insulin là tình trạng khi nồng độ bình thường của insulin trong máu tạo ra đáp ứng sinh học thấp hơn bình thường. Kháng insulin liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid được biểu hiện bằng giảm thu nhận và chuyển hóa glucose dưới kích thích của insulin ở cơ và mô mỡ, giảm ức chế bài xuất glucose từ gan, giảm ức chế ly giải mỡ.

1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng kháng insulin [48],[49]

Các nguyên nhân kháng insulin bao gồm:

- Cấu trúc bất thường, khiếm khuyết chức năng của insulin và thụ thể insulin do đột biến cấu trúc gen insulin, đây là các nguyên nhân hiếm gặp.

- Các chất đối kháng insulin lưu hành, bao gồm các hormon và các chất

không phải hormon: glucagon, cortisol, hormon tăng trưởng và các catecholamin; các acid béo tự do; các cytokin viêm như yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) và interleukin -6; các kháng thể kháng insulin và các kháng thể kháng thụ thể insulin.

- Các khiếm khuyết tại khâu truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể ở các tế bào của mô đích nhạy cảm với insulin là các nguyên nhân chủ yếu của kháng insulin, bao gồm: 1) rối loạn cấu trúc và/hoặc chức năng của các protein, enzym tham gia vào dẫn truyền tín hiệu insulin; 2) tăng chức năng quá mức của các yếu tố và hệ thống ức chế truyền tín hiệu insulin: protein kinase C;

kinase c-Jun có tận cùng nitơ (JNK); yếu tố nhân hoạt hóa trình tự tăng cường sao mã chuỗi nhẹ kappa (NF-B) - yếu tố sao mã các gen tổng hợp các cytokin viêm gây kháng insulin; kinase của yếu tố ức chế NF-B- (IKK);

các cơ chế cảm nhận dinh dưỡng như các con đường hexosamin, đích rapamycin của động vật có vú (mTOR).

1.2.3.4. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin [48, 49],[50]

* Kháng insulin ở cơ

Kháng insulin ở cơ dẫn đến giảm hấp thụ glucose và giảm tổng hợp glycogen ở cơ, chủ yếu do khiếm khuyết truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể:

tăng phosphoryl serin hóa IRS-1 và tăng phân hủy IRS-1, giảm hoạt tính của PI3 kinase, khiếm khuyết của các protein tham gia vận chuyển GLUT-4đến màng tế bào; giảm tổng hợp glycogen do giảm phosphoryl hóa glucose, giảm hoạt tính hexokinase II và của các enzym khác tham gia tổng hợp glycogen.

* Kháng insulin ở gan

Kháng insulin ở gan dẫn đến tăng sản xuất glucose ở gan cả trong tình trạng đói và sau ăn, tăng sản xuất lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp.

Kháng insulin ở gan liên quan đến tăng triglycerid trong tế bào gan, được gọi là tình trạng gan nhiễm mỡ không do rượu. Tăng triglycerid trong tế bào gan gây

kháng insulin do làm tăng 2 chất chuyển hóa lipid là các ceramid và diacylglycerol. Các ceramid gây tăng tổng hợp các cytokin kháng insulin còn Diacylglycerol hoạt hóa protein kinase C (PKC), chất gắn vào và ức chế các chất tham gia truyền tín hiệu insulin như tyrosin kinase của IR và IRS-2.

* Kháng insulin ở mô mỡ

Kháng insulin ở mô mỡ được đặc trưng bởi sự giảm tác dụng chống ly giải mỡ của insulin, thiếu hụt adiponectin và hiện tượng viêm. Tăng ly giải mỡ dẫn đến tăng giải phóng các acid béo tự do không ester hóa vào máu, dẫn đến tăng tích lũy triglycerid ở cơ và gan và hậu quả là tăng kháng insulin ở 2 mô này. Trong tình trạng kháng insulin có giảm adiponectin - một hormon do mô mỡ sản xuất, có tác dụng chống viêm, tăng nhạy cảm insulin và giảm lượng mỡ. Hiện tượng viêm ở mô mỡ xảy ra với sự thâm nhiễm đại thực bào và tăng sản xuất các protein viêm như TNF-α, Interleukin -6 và các chemokin như protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân đóng vai trò làm tăng kháng insulin ở mô mỡ và các mô khác như ở gan.

1.2.3.5. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin

Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin bao gồm béo phì, ít hoạt động thể lực và tăng glucose máu mạn tính.

- Béo phì dẫn đến tăng các acid béo không ester hóa sản xuất từ mô mỡ và tích tụ mỡ trong các tế bào cơ. Các acid béo không ester hóa ức chế hoạt tính của PI3 kinase và tăng hoạt tính của protein kinase C- - yếu tố hoạt hóa yếu tố sao mã NF-B của các gen tổng hợp các cytokin viêm gây kháng insulin.

- Ít hoạt động thể lực làm tăng kháng insulin do làm giảm protein kinase được hoạt hóa bởi adenosin monophosphat (AMPK) nội bào – yếu tố kích thích chuyển vị GLUT-4 đến màng tế bào để vận chuyển glucose vào

trong tế bào. Ít hoạt động thể lực cũng làm giảm số lượng GLUT-4 ở tế bào cơ vân.

- Tăng glucose máu dẫn đến chuyển chuyển hóa glucose nội tế bào sang con đường thứ yếu là sinh tổng hợp hexosamin, tạo ra N-acetylglucosamin (GlcNAc). GlcNAc được gắn qua liên kết oligosaccharid (O-glycosyl hóa) vào và ức chế các chất tham gia truyền tín hiệu insulin là IR, IRS-1, Akt/PKB và GLUT-4.