Kháng thể kháng C1q

giúp giảm nồng độ KT anti-dsDNA và tăng nồng độ C3 bổ thể nhưng không giúp cải thiện được thời gian ổn định bệnh, thời gian xuất hiện đợt cấp bệnh và đợt cấp thận… Nghiên cứu này sau đó đã bị ngưng sớm trước thời hạn do những kết quả thiếu khả quan thu được [175].

mối liên quan giữa KT kháng C1q ở bệnh nhân LBĐHT với tình trạng giảm bổ thể và tổn thương cầu thận, trong đó, rõ rệt nhất là mối tương quan nghịch giữa hiệu giá của KT kháng C1q với nồng độ các thành phần bổ thể. Theo nghiên cứu của Pradhan (2012) trên 60 bệnh nhân LBĐHT, tỷ lệ giảm bổ thể C3 và C4 ở nhóm 35 bệnh nhân có KT kháng C1q dương tính đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với ở nhóm có kháng thể này âm tính [75]. Tương quan nghịch rõ rệt giữa nồng độ KT kháng C1q với các thành phần bổ thể C3, C4 trong huyết tương cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu của Sinico (C3:

r=-0,44; C4: r=-0,43; p < 0,0001) [76], López YP (C3: r=-0,54; p < 0,001) [176]; El-Hewala (C3: 0,32; p < 0,001) [82] và Bock (C3: 0,36; C4: r=-0,24; p < 0,0001) [177]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng nhận thấy, nồng độ KT kháng C1q có tương quan nghịch với cả bổ thể C3 và C4, lần lượt với r = -0,387 và r = -0,339 (p < 0,0001), tỷ lệ giảm bổ thể ở nhóm bệnh nhân KT kháng C1q dương tính cao hơn rõ rệt so với nhóm KT kháng C1q âm tính (OR = 3,72; p < 0,0001).

Như vậy, những kết quả thu được của chúng tôi khá tương đồng với các kết quả nghiên cứu trước đây, khẳng định mối liên quan giữa KT kháng C1q với tình trạng giảm bổ thể ở bệnh nhân LBĐHT. Các nghiên cứu về sinh bệnh học của LBĐHT cho thấy, KT kháng C1q dương tính có liên quan mạnh mẽ với tình trạng giảm bổ thể thứ phát thông qua con đường cổ điển ở các bệnh nhân LBĐHT, kháng thể này không chỉ ngăn cản hoạt động chức năng của C1q mà còn có thể đã duy trì và khuếch đại quá trình hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển một cách độc lập với diễn biến của bệnh. Sự thiếu hụt các thành phần của hệ thống bổ thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh học của LBĐHT và tổn thương thận lupus. Bằng chứng rõ rệt nhất là ở những người thiếu hụt C1q đồng hợp tử, 88% xuất hiện LBĐHT và 30% có viêm cầu thận lupus [178]. Thành phần C1q bổ thể cũng được chứng minh có

vai trò điều hòa quá trình loại bỏ phức hợp miễn dịch và nồng độ của yếu tố này sụt giảm rõ rệt trong đợt cấp thận lupus [179]. Với các tác động trên hệ thống bổ thể, KT kháng C1q cũng có thể có một vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh học của tổn thương thận lupus. Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng nhận thấy mối liên quan rất rõ rệt giữa KT kháng C1q với tổn thương thận lupus (OR = 4,41 và p < 0,0001 theo bảng 3.17). Độ đặc hiệu và tỷ số khả dĩ dương tính của kháng thể này trong dự báo tổn thương thận lupus theo bảng 3.20 lần lượt là 84,56% và 2,89; cao hơn rõ rệt so với các KT kháng dsDNAvà kháng Nucl. Những kết quả này khá tương đồng với những bằng chứng lâm sàng đã được công bố trước đây về mối liên quan giữa KT kháng C1q với tổn thương thận lupus. Theo Sinico (2005) [76] và Marto (2005) [69], tỷ lệ dương tính và nồng độ trung bình của KT kháng C1q ở nhóm bệnh nhân LBĐHT có tổn thương thận đều cao hơn rõ rệt so với nhóm không có tổn thương thận. Nghiên cứu của Andrejevic (2013) lại cho thấy, KT kháng C1q dương tính là yếu tố nguy cơ rõ rệt nhất với tổn thương thận lupus (OR = 2,88; p < 0,05) [163]. Tương tự, nghiên cứu của Orbai (2015) ở các bệnh nhân LBĐHT cũng ghi nhận mối liên quan rõ rệt giữa kháng thể này với các biểu hiện protein niệu (OR = 3; p < 0,01) và hồng cầu niệu (OR = 2,6; p = 0,02) [61]. Theo dõi các bệnh nhân LBĐHT không có tổn thương thận nhưng có KT kháng C1q dương tính, Marto nhận thấy 27,3% số bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận trong vòng 9 tháng sau đó [69]. Cũng theo dõi các bệnh nhân LBĐHT chưa có tổn thương thận, nghiên cứu của Meyer và cs (2009) lại cho thấy, 100% số bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận sau đó có KT kháng C1q dương tính, trong khi tỷ lệ này ở nhóm không xuất hiện tổn thương thận sau đó chỉ là 45% (p < 0,001). Hiệu giá trung bình của KT kháng C1q cũng có sự khác biệt rõ rệt giữa 2 nhóm với p = 0,003 và giá trị dự báo âm tính của KT kháng C1q với viêm cầu thận lupus là 100% [70]. Một số nghiên cứu cắt

ngang trước đây cũng đã ghi nhận độ đặc hiệu khá cao của KT kháng C1q với tổn thương thận lupus như các nghiên cứu của Jaekel (84%) [66], Jesus (92%) [67], Mok (89%) [44], Sinico (86%) [76], Orbai (85%) [61]... Ngoài các bằng chứng lâm sàng, KT kháng C1q còn được tìm thấy ở màng đáy cầu thận của các bệnh nhân viêm cầu thận lupus tăng sinh với nồng độ cao hơn 50 lần so với trong huyết thanh người bệnh [180]. Sự lắng đọng phức hợp C1q và kháng C1q IgG ở lớp dưới nội mạc mao mạch cầu thận của các bệnh nhân viêm cầu thận lupus cũng được tìm thấy trên kính hiển vi điện tử [181].

Ngoài tổn thương thận và giảm bổ thể, liên quan của KT kháng C1q với các biểu hiện khác của LBĐHT không rõ ràng và không thống nhất giữa các nghiên cứu, nguyên nhân có thể do vai trò gây bệnh không rõ rệt của kháng thể này với các tổn thương ngoài thận của LBĐHT. Nghiên cứu của Mosca (2006) cho thấy mối liên quan giữa KT kháng C1q với biểu hiện giảm bạch cầu (p < 0,01) [150], trong khi đó, Andrejevic (2013) lại chỉ ghi nhận mối liên quan với biểu hiện viêm đa màng [163]. Các nghiên cứu của Trad (2013) [149] và Orbai (2015) [61] thậm chí không tìm thấy mối liên quan giữa KT kháng C1q với bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào của bệnh ngoài giảm bổ thể, tổn thương thận và các tự kháng thể [12]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa KT kháng C1q với các biểu hiện rụng tóc (OR = 2,33; p = 0,0016); giảm bạch cầu (OR = 2; p = 0,012), giảm tiểu cầu (OR = 4,46; p = 0,02) và KT kháng dsDNA (OR = 2,74; p = 0,0005). Mối liên quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa các KT kháng C1q và kháng dsDNA cũng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu của El-Hewala [82], Bock [177], Živković [30], Mosca [150]…

Về mối liên quan với mức độ hoạt động của LBĐHT: trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy, tỷ lệ và nồng độ trung bình của KT kháng C1q đều có xu hướng tăng rõ rệt theo mức độ hoạt động chung của bệnh, sự khác biệt

giữa các mức độ hoạt động mạnh, trung bình và nhẹ / ổn định đều có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. So sánh với nhóm bệnh ổn định, nhóm bệnh nhân trong đợt cấp của LBĐHT có tỷ lệ dương tính và nồng độ trung bình của KT kháng C1q đều cao hơn rõ rệt, lần lượt với p < 0,0001 (OR = 6,23) và p < 0,0001 (theo bảng 3.22). Nồng độ trung bình của KT kháng C1q ở nhóm đợt cấp nặng cũng cao hơn so với ở nhóm đợt cấp trung bình / nhẹ với p = 0,048 (bảng 3.23). Ngoài ra, bảng 3.24 và biểu đồ 3.7 còn cho thấy, nồng độ trung bình của KT kháng C1q sau đợt cấp đã giảm 62,5% so với trong đợt cấp (p = 0,037). Mối tương quan thuận giữa KT kháng C1q với mức độ hoạt động chung của LBĐHT cũng đã được phát hiện bởi nhiều tác giả. Trong nghiên cứu của Mosca (2006), điểm ECLAM trung bình ở nhóm bệnh nhân có KT kháng C1q dương tính cao hơn rõ rệt so với nhóm còn lại với p < 0,001 [150].

Tương tự, Živković V (2014) cũng nhận thấy, nhóm bệnh nhân với điểm SLEDAI ≥ 11 cũng tỷ lệ dương tính của KT kháng C1q cao hơn so với nhóm SLEDAI  10 (46,87% so với 22,64%; p < 0,05) [30]. Nghiên cứu của Bock (2015) lại cho thấy tương quan thuận khá rõ giữa nồng độ KT kháng C1q với mức độ hoạt động của bệnh được đánh giá bằng các chỉ số SLEDAI (r = 0,47;

p < 0,0001) và ECLAM (r = 0,28; p < 0,0001) [177]. Kết quả tương tự về mối liên quan giữa nồng độ KT kháng C1q với điểm SLEDAI cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu của El-Hewala (r = 0,26; p < 0,05) [82]; López (r = 0,48; p < 0,0001) [176]; Živković (r = 0,382; p < 0,001) [30]… Hệ số tương quan giữa nồng độ KT kháng C1q với điểm SLEDAI trong nghiên cứu của chúng tôi là r = 0,433; p < 0,0001 (biểu đồ 3.6), tức là hoàn toàn tương đồng với các kết quả nghiên cứu trên.

Bên cạnh mối liên quan với hoạt tính chung của bệnh, KT kháng C1q cũng được chứng minh là kháng thể có liên quan rõ rệt nhất với hoạt tính của tổn thương thận lupus, đặc biệt là với sự xuất hiện của các đợt cấp thận. Các

nghiên cứu mô bệnh học thận đã cho thấy tương quan rõ rệt giữa nồng độ của kháng thể này với hầu hết các chỉ số hoạt động của tổn thương thận lupus trên mô bệnh học [64]. Một số nghiên cứu bệnh chứng còn cho thấy, KT kháng C1q dương tính ở các bệnh nhân LBĐHT có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện đợt cấp thận lupus. Fatemi (2016) tiến hành theo dõi 69 bệnh nhân LBĐHT không có đợt cấp thận (38% có KT kháng C1q dương tính) trong thời gian 18 tháng, kết quả cho thấy, 34,5% số bệnh nhân trong nhóm KT kháng C1q dương tính có xuất hiện đợt cấp thận trong thời gian theo dõi so với 7% trong nhóm KT kháng C1q âm tính (p = 0,003), giá trị dự báo âm tính của KT kháng C1q đối với đợt cấp thận lupus lên tới 93% [90]. Các bằng chứng từ nhiều nghiên cứu cắt ngang cũng khẳng định mối liên quan này của KT kháng C1q. Trong nghiên cứu của Marto (2005) trên 151 bệnh nhân LBĐHT, nhóm có tổn thương thận hoạt động (BILAG A hoặc B) có tỷ lệ KT kháng C1q dương tính cao hơn rõ rệt so với ở nhóm không có tổn thương thận (RR = 2,3;

p < 0,0001) [69]. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu của Živković (p<0.01) [30], Moroni (p<0,0001) [182] và Mosca (p<0,05) [150]. Nghiên cứu của Akhter (2011) còn cho thấy KT kháng C1q có mối tương quan khá rõ rệt với điểm hoạt động thận lupus của SLICC 2008 (p = 0.006), mức độ tương quan là chặt chẽ hơn so với KT kháng dsDNA [183]. Tương đồng với các kết quả này, nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy mối tương quan với điểm SLICC thận của KT kháng C1q (r = 0,399; p <

0,0001) là chặt chẽ hơn so với các KT kháng Nucl và kháng dsDNA (biểu đồ 3.8). Kháng thể kháng C1q cũnglà kháng thể duy nhất trong nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt cả về tỷ lệ dương tính (p = 0,0003) và nồng độ trung bình (p = 0,00025) giữa đợt cấp thận và ngoài thận (bảng 3.28). Bên cạnh đó, tỷ lệ dương tính của kháng thể này ở nhóm có đợt cấp thận cũng cao hơn rất rõ rệt so với nhóm không có đợt cấp (71,93% so với 18,05%; p < 0,0001)

(bảng 3.27). Về giá trị dự báo đợt cấp tổn thương thận lupus, rất nhiều nghiên cứu trước đây đã ghi nhận độ đặc hiệu khá cao của KT kháng C1, đặc biệt khi kháng thể này xuất hiện đồng thời với các KT kháng dsDNAvà kháng Nucl . Trong nghiên cứu của Moroni (2009) trên 48 bệnh nhân viêm cầu thận lupus được chẩn đoán qua sinh thiết thận, của KT kháng C1q đơn độc có độ nhạy 87% và độ đặc hiệu 92% trong dự báo đợt cấp thận lupus. Ở tất cả các trường hợp có KT kháng C1q dương tính với hiệu giá cao và có đợt cấp thận, hiệu giá của kháng thể này đều trở về bình thường sau khi đợt cấp thận được điều trị ổn định [182]. Theo một nghiên cứu hồi cứu khác của Matrat (2005), KT kháng C1q có độ đặc hiệu trong dự báo đợt cấp thận lupus là 84%, so với 77% của KT kháng dsDNA. Khi các kháng thể này cùng đồng thời xuất hiện, độ đặc hiệu với đợt cấp thận tăng lên 97% [81]. Tương tự, trong nghiên cứu của El-Hewala (2011), độ đặc hiệu của KT kháng C1q trong phân biệt giữa tổn thương thận lupus hoạt động và ổn định là 55% và cũng tăng lên tới 91%

khi xuất hiện đồng thời với KT kháng dsDNA [82]. Nghiên cứu của Yang (2012) còn cho thấy, những bệnh nhân LBĐHT với các KT kháng dsDNAvà kháng C1q cùng dương tính có mức độ hoạt động và tiên lượng thận tồi hơn so với những người không có cả hai kháng thể này [50]. Tương đồng với những kết quả này, chúng tôi cũng tìm thấy độ đặc hiệu khá cao của KT kháng C1q so với kháng dsDNA trong dự báo đợt cấp thận lupus (80,69% so với 43,78%). Khi 2 kháng thể này cùng xuất hiện, độ đặc hiệu với đợt cấp thận tăng lên 86,7% (bảng 3.29). Phân tích đường cong ROC trong dự báo đợt cấp thận lupus cũng cho thấy, KT kháng C1q có diện tích dưới đường cong lớn hơn so với KT kháng dsDNA và kháng Nucl (bảng 3.30). Cùng với những bằng chứng lâm sàng, một số tác giả còn tìm thấy mối liên quan khá chặt chẽ giữa nồng độ của KT kháng C1q trong huyết thanh với mức độ của tổn thương thận lupus trên mô bệnh học [180],[182]. Kháng thể này cũng được

tìm thấy ở tổ chức cầu thận của phần lớn bệnh nhân có đợt cấp viêm cầu thận lupus. Vai trò gây bệnh của KT kháng C1q đối với tổn thương thận lupus được cho là do thành phần bổ thể C1q đã gắn vào lắng đọng miễn dịch có chứa phức hợp DNA và KT kháng dsDNA hoặc các phức hợp kháng nguyên - kháng thể khác ở lớp dưới biểu mô hoặc vùng gian mạch của cầu thận, sau đó KT kháng C1q đến gắn vào vùng giống collagen của C1q. Quá trình này sẽ làm tăng khả năng gắn chéo của lắng đọng miễn dịch và kéo dài sự tồn tại của chúng ở lớp dưới biểu mô, từ đó thúc đẩy tổn thương viêm ở cầu thận [180].