Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3. Phương pháp nghiên cứu
3.2.12. Minh họa phả hệ và ảnh của các bệnh nhân nghiên cứu
Hình 3.13. Phả hệ gia đình có 4 con mắc thể cổ điển MM do đột biến đồng hợp tử xóa đoạn toàn bộ gen CYP21A2
Hình 3.14. Phả hệ gia đình có 2 con mắc thể NHĐT do đột biến đồng hợp tử p.I172N/p.I172N
- Bộ phận sinh dục bất thường - Xạm da - Nôn nhiều - Tử vong lúc 1 tháng tuổi năm 1996
- Xạm da - Nôn nhiều - Tử vong lúc 12 ngày tuổi 1997
I
II
III
I:1 I:2 I:3 I:4
II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 II:9 II:10 II:11 II:12 II:13
III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7
Prader IV Mất nước Na 122;
K 7,2 mmol/l 17-OHP 64 ng/ml Kiểu gen: Del/Del
Mất nước
Na 123; K 5,3 mmol/l 17-OHP 100,1 ng/ml Testosterone 48,3 nmol/l
Kiểu gen: Del/Del
III:3
Chẩn đoán lúc 4 tuổi, Nam hóa bộ phận sinh dục ngoài, tuổi xương 14 tuổi lúc 6 tuổi
17-OHP 42 ng/ml Kiểu gen: p.I172N/p.I172N
I:1 I:2 I:3 I:4
II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6
III:1
II:7 II:8 II:9 II:10
III:2
Chẩn đoán lúc 22 tháng tuổi, Prader II, 17-OHP 40 ng/ml;
tuổi xương 3 tuổi lúc 22 tháng
Kiểu gen: p.I172N/p.I172N I
II
III
3.2.12.2. Một số hình ảnh kiểu hình của các bệnh nhân nữ thể cổ điển MM và kiểu gen của các bệnh nhân
Hình 3.15. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM của bệnh nhân nữ số 192 có kiểu gen xóa đoạn đồng hợp tử toàn bộ gen CYP21A2 (Del/Del).
Chẩn đoán lúc 1 ngày tuổi, xạm da, nam hóa Prader IV, mất muối lúc 2,5 tháng (Na 126; K 5,4; Cl 95 mmol/l); 17-OHP huyết thanh = 96,1 ng/ml.
Hình 3.16. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM của bệnh nhân nữ số 167 có kiểu gen dị hợp tử kép xóa đoạn toàn bộ gen CYP21A2 và đột
biến phổ biến nhóm A (I2g).
Chẩn đoán lúc 16 ngày tuổi; mơ hồ giới tính (Prader IV); mất nước; mất muối; tăng kali máu (Na 119; K 8,0; Cl 89,8 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng rất cao (1222,3 ng/ml); testosterone huyết thanh = 26,6 nmol/l.
Hình 3.17. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM của bệnh nhân nữ số 132 có kiểu gen đồng hợp tử nhóm “null” p.R356W/p.R356W.
Chẩn đoán lúc 17 ngày tuổi, xạm da, mơ hồ giới tính (Prader III), mất nước, mất muối, tăng kali (Na 122; K 6,1; Cl 94 mmol/l); 17-OHP huyết thanh tăng (213,3 ng/ml); testosterone huyết thanh tăng rất cao (94,7 nmol/l).
Hình 3.18. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM của bệnh nhân nữ số 160 có kiểu gen dị hợp tử kép một allele xóa đoạn toàn bộ gen CYP21A2 và một allele đột biến điểm nặng và hiếm gặp (Del/p.R426C).
Chẩn đoán lúc 8 ngày tuổi, xạm da, nam hóa (Prader IV-V), mất muối và tăng kali máu (Na 133; K 6,4 và Cl 105 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng rất cao (909,2 ng/ml); testosterone tăng (25 nmol/l).
Hình 3.19. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM của bệnh nhân nữ số 119 có kiểu gen mang 3 đột biến khác nhau (nhóm A kết hợp với nhóm
“null”): I2g/p.Q318X+p.R356W.
Chẩn đoán lúc 22 giờ tuổi vì mơ hồ giới tính (Prader IV), xạm da toàn thân và bộ phận sinh dục ngoài, diễn biến có xuất hiện mất muối, tăng kali máu lúc 5 tháng tuổi (Na 122; K 6,9; Cl 92 mmol/l).
Hình 3.20. Kiểu hình bộ phận sinh dục ngoài thể MM ở bệnh nhân nữ số 131 có kiểu gen phức tạp nhóm “null”
(p.L307FfsX6/p.L307FfsX6+p.Q318X).
Chẩn đoán lúc 44 ngày tuổi, mất nước nặng, mất muối (Na 104; K 5,4 mmol/l); 17-OHP tăng (59,9 g/ml).
3.2.12.3. Hình ảnh minh họa kiểu hình thể cổ điển MM ở trẻ trai và các kiểu gen của các bệnh nhân
Hình 3.21. Kiểu hình thể MM của bệnh nhân nam số 173 có kiểu gen dị hợp tử kép một allele xóa đoạn toàn bộ gen CYP21A2 (nhóm “null”) và
một allele đột biến phổ biến nhóm A: Del/I2g.
Chẩn đoán lúc 8 ngày tuổi, xạm da (môi, bộ phận sinh dục ngoài), nôn ngày thứ 7, li bì, bỏ bú, mất muối và kali huyết thanh tăng rất cao (Na 129; K 8,9; Cl 109 mmol/l); 17-OHP huyết thanh tăng rất cao (864,6 ng/ml), testosterone tăng rất cao (74,2 nmol/l).
Hình 3.22. Kiểu hình thể MM của bệnh nhân nam số 177 có kiểu gen dị hợp tử kép hai đột biến hiếm và nặng p.R483PfsX40/p.R426C.
Chẩn đoán lúc 13 ngày tuổi, xạm da, nôn, mất nước, mất muối và tăng kali (Na 122; K 6,2; Cl 91 mmol/l). Nồng đồ 17-OHP huyết thanh tăng rất cao (1852,2 ng/ml); testosterone 15,94 nmol/l; cortisol 64,6 nmol/l.
Hình 3.23. Kiểu hình lúc 5,4 tuổi có dậy thì sớm của bệnh nhân nam số 149 có kiểu gen đồng hợp tử đột biến nhóm “null” là p.R356W/p.R356W.
Tiền sử gia đình có chị gái ruột là bệnh nhân số 95 (chẩn đoán lúc 2 tháng tuổi, Prader IV). Xạm da nặng (môi, núm vú), nôn nặng ở tuổi bú mẹ, nhiều lần phải cấp cứu vì mất nước, nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng cao (114 ng/ml), testosterone 7,8 nmol/l.
3.2.12.4. Minh họa kiểu hình của bệnh nhân nữ thể cổ điển NHĐT và kiểu gen của các bệnh nhân
Hình 3.24. Kiểu hình NHĐT của bệnh nhân nữ số 165 có kiểu gen đột biến đồng hợp tử nhóm B là p.I172N/p.I172N.
Chẩn đoán lúc 6,5 tuổi; nam hóa nhẹ bộ phận sinh dục ngoài (Prader II);
mọc lông mu sớm (P2); tuổi xương 9 tuổi; 17-OHP huyết thanh trước và sau kích thích ACTH (tăng rất cao) tương ứng là 18,53 ng/ml; 1005,2 ng/ml .
Hình 3.25. Kiểu hình thể cổ điển NHĐT của bệnh nhân nữ số 172 có kiểu gen chỉ phát hiện đƣợc 1 allele đột biến trên intron 2 (I2g).
Chẩn đoán lúc 4 tuổi vì nam hóa nhẹ bộ phận sinh dục ngoài (Prader II);
trứng cá, lông mu (P2), tuổi xương 9 tuổi; điện giải đồ huyết thanh bình thường (Na 135; K 3,8; Cl 105 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng rất cao (trước kích thích ACTH là 632,4 ng/ml và sau kích thích ACTH là 1717,0 ng/ml).
3.2.12.5. Minh họa kiểu hình của bệnh nhân nam có kiểu hình NHĐT và kiểu gen của bệnh nhân
Hình 3.26. Kiểu hình NHĐT của bệnh nhân nam số 158 có kiểu gen dị hợp tử kép một allele xóa đoạn toàn bộ gen CYP21A2 và một allele khác
là đột biến nhóm B (Del/p.I172N).
Chẩn đoán lúc 4,5 tuổi, dậy thì sớm giả (lớn nhanh, cao 119 cm tức +3SD so với biểu đồ tăng trưởng của tổ chức y tế thế giới, dương vật dài 6 cm, thể tích tinh hoàn 2 ml, tuổi xương 8 tuổi); điện giải đồ bình thường (Na 140; K 4,1; Cl 108 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng cao (269,6 ng/ml).
3.2.12.6. Minh họa kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân thể không cổ điển
Hình 3.27. Kiểu gen, kiểu hình của bệnh nhân nữ số 191 mắc thể không cổ điển có mang allele đột biến p.P30L và một allele đột biến mới lặp
đoạn (p.P459_L464dup/p.P30L+p.P459_L464dup).
Kiểu hình: chẩn đoán lúc 19 tháng, nam hóa nhẹ (Prader II), tuổi xương tương đương tuổi thực, điện giải đồ huyết thanh bình thường (Na 131; K 4,6;
Cl 100 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng nhẹ (59 ng/ml).
Bệnh nhân 191 Người bình thường
c.89C>T p.P30L c.89C
3.2.12.7. Minh họa kiểu hình của các bệnh nhân có kiểu gen và kiểu hình không phù hợp
Hình 3.28. Kiểu hình nam hóa của bệnh nhân nữ số 189 mắc thể cổ điển NHĐT có kiểu gen nhóm “null” (không phù hợp với kiểu hình), kiểu gen
mang đột biến dị hợp tử kép: cluster 6 (p.I236N+p.V237E+p.M239K)/p.L307FfsX6.
Chẩn đoán lúc 5 tuổi, ngoại hình giống trẻ trai, Prader III-IV, điện giải đồ huyết thanh bình thường (Na 142; K 3,7; Cl 106 mmol/l); nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng nhẹ (43,3 ng/ml).
Hình 3.29. Kiểu hình NHĐT của bệnh nhân nam số 150 có kiểu gen không phù hợp với kiểu hình là đột biến đồng hợp tử nhóm A (I2g/I2g).
Chẩn đoán lúc 4,5 tuổi với các triệu chứng dậy thì sớm giả: lớn nhanh (cao 123 cm tức +3SD so với biểu đồ tăng trưởng của tổ chức y tế thế giới), trứng cá, giọng ồm, mọc lông mu sớm (P2-3); dương vật 6 cm; thể tích tinh hoàn 3 ml hai bên). Nồng độ 17-OHP huyết thanh tăng cao (821 ng/ml);
testosterone 11,47 nmol/l. ACTH tăng (20,7 pg/ml). Tuổi xương 11 tuổi.
Chương 4