Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN

Phẫu thuật và vét hạch trung thất. Bổ trợ hoá chất hoặc xạ trị 1.5.2.2. Điều trị UTPKTBN giai đoạn II

Phẫu thuật nếu có thể. HXĐT tiền phẫu nếu chưa PT được ngay.

Sau PT, rìa diện cắt (-): hóa trị + xạ trị, rìa diện cắt (+): phẫu thuật lại + hóa trị hoặc hoá xạ đồng thời (HXĐT) + hóa trị.

1.5.2.3. Điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIA

* Khả năng phẫu thuật được ngay: Phẫu thuật (T4 u vệ tinh cùng thuỳ hoặc khác thuỳ, N0;T1-3N2 soi trung thất xác định N (-).

* Có khả năng phẫu thuật nhưng chưa phẫu thuật được ngay (u thuỳ trên, xân lấn trung thất, N2(+): Hoá trị dẫn đầu hay HXĐT tiền phẫu.

Phẫu thuật nếu sau điều trị tiền phẫu chuyển sang có thể phẫu thuật được. Sau phẫu thuật nếu R0: hóa trị nếu trước đó chưa hóa trị, nếu R1,2 phẫu thuật lại hay HXĐT, hóa trị nếu chưa hóa trị tiền phẫu đủ.

* Không thể phẫu thuật được (kể cả sau điều trị dẫn đầu với hóa trị hay HXĐT) HXĐT triệt căn.

Trường hợp 2 khối u cùng lúc điều trị như 2 u nguyên phát

1.5.2.4. Điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB: T1-3, N3 và T4,N2-3

Cần xác định tình trạng xâm lấn hạch bằng giải phẫu bệnh và kiểm tra toàn diện xác định di căn xa.

Nếu N3 (-) điều trị như giai đoạn IIIA (T4, N0-1) Nếu N3(+): HXĐT triệt căn +hóa trị

1.5.2.5. Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV (M1) [5]

Điều trị ở giai đoạn này được biết đến trong nhiều năm qua là điều trị hệ thống với hoá trị. Ngày nay, với hiểu biết nhiều hơn về sinh học phân tử, điều trị nhắm trúng đích là một hướng điều trị mới đem lại kết quả khả quan, nâng cao hơn hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và điều trị theo từng cá thể [5],[58].

Trong hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN khuyến cáo lựa chọn điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn tiến xa phụ thuộc vào loại mô bệnh học, tình trạng đột biến và thể trạng, cá thể hoá việc điều trị toàn thân [59].

* Trường hợp không có đột biến: Hoá trị [5].

* Trường hợp có đột biến: điều trị nhắm trúng đích phân tử đem lại hiệu quả cho bệnh nhân có những thay đổi về gen đặc hiệu.

Bảng 1.3: Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử tương ứng với các chỉ điểm sinh học có tính tiên lượng

Đột biến gen Các thuốc điều trị

Các xét nghiệm phân tử ưu tiên: Đột biến đã có thuốc đích được công nhận cho liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phân tử trong UTPKTBN

EGFR đột biến erlotinib, gefitinib, afatinib EML4-ALK chuyển đoạn crizotinib, ceritinib

ROS1 kết hợp gen crizotinib

Các xét nghiệm cân nhắc cho các đột biến hoạt động khác ERBB 2 (Her2) đột biến trastuzumab, afatinib BRAF đột biến vemurafenib, dabrafenib

MET khuyếch đại crizotinib

RET kết hợp gen cabozatinib

Điều trị nhắm trúng đích phân tử đang sử dụng rộng rãi là EGFR TKIs (erlotinib, gefitinib, afatinib) nếu có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc, crizotinib nếu có chuyển đoạn, đảo đoạn gen ALK… [60],[61].

Điều trị nhắm trúng đích miễn dịch: Pembroliumab là thuốc ức chế PD-L1 được chấp thuận cho điều trị bước 1 UTPKTBN tiến xa, có PD-PD-L1 dương tính [62].

* Điều trị triệu chứng tuỳ theo vị trí di căn

+ M1a dịch màng phổi: Dịch màng phổi có tế bào ung thư (95%) điều trị toàn thân + chọc hút dịch màng phổi.

+ M não: Xạ phẫu + xạ toàn não, kèm theo điều trị u nguyên phát

+ M thượng thận: Nên sinh thiết khi có hình ảnh u thượng thận trên CT để loại trừ u adenoma thượng thận.

+ Di căn xương: Các thuốc chống di căn xương zoledronic, denosumab [63],[64]

1.5.2.6. Điều trị duy trì

Là phương pháp điều trị sau khi BN giai đoạn tiến đã điều trị 4 đến 6 đợt hóa trị không có dấu hiệu bệnh tiến triển. Có thể điều trị đến khi bệnh tiến triển hay không chịu được tác dụng phụ của hoá trị[65].

1.5.2.7. Điều trị tiếp sau (bước 2, bước 3) bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn Bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb-IV hoặc tái phát di căn tiến triển sau điều trị bước 1 sẽ được điều trị bước 2 (bước 3). Điều trị bước 2 là hết sức khó khăn do thể trạng bệnh nhân lúc này thường giảm sút do bệnh tật hoặc do quá trình điều trị hóa trị trước đó [66]. Mục tiêu của điều trị bước 2 là cải thiện chất lượng sống nhờ thuyên giảm triệu chứng và góp phần kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTP [66].

Cập nhật NCCN 7/2015, khái niệm điều trị bước 2, bước 3 được thay bằng khái niệm điều trị tiếp theo hay tuần tự, do các bước điều trị rất đa dạng

và phụ thuộc vào việc có điều trị trúng đích trước đó hay không. Việc điều trị tiếp theo sau điều trị bước 1 cho BN tiến triển, ngoài phụ thuộc vào điều trị đích trước đó mà còn phụ thuộc vào các loại đột biến gen, thể mô học dưới týp, triệu chứng bệnh có hay không…[6].

* Trường hợp BN có đột biến đã được điều trị với thuốc nhắm trúng đích phân tử

 BN tiến triển không có triệu chứng: điều trị tiếp với các thuốc điều trị nhắm trúng đích đang sử dụng [67].

 Nếu có triệu chứng có thể kết hợp với điều trị tại chỗ [67].

 Trường hợp BN bệnh tiến triển sau điều trị với TKIs lần 2 hoặc di căn nhiều vị trí, có triệu chứng chuyển hoá trị: pemetrexed/cisplatin hay gemcitabin/cisplatin tuỳ loại biểu mô tuyến hay vảy [68]. Có thể phối hợp với bevacizumab trong UTBM không phải vảy [69]. Afatinib, osimetinib được chỉ định trong trường hợp bệnh tiến triển sau điều trị nhắm trúng đích với erlotinib trên BN có đột biến EGFR [70],[71].

Ceritinib được chỉ định cho BN có đột biến ALK tiến triển sau điều trị với crizotinib [53].

* Trường hợp không có đột biến và điều trị với hoá trị bước 1 bệnh tiến triển: docetaxel (đơn thuần hay kết hợp ramicirumb), pemetrexed, gemcitabin và erlotinib là những thuốc được chỉ định cho điều trị tiếp theo sau những trường hợp tái phát trong hay sau điều trị bước 1 có PS 0-2 [10],[68],[72].

 Erlotinib và afatinib cũng được chỉ định như điều trị tiếp sau điều trị bước 1 ở BN có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc [73],[74].

 Điều trị bằng các thuốc miễn dịch: ức chế PD-L1 cũng được chỉ định tiếp sau các điều trị đích khác nếu PD-L1 dương tính.

1.6. VAI TRÒ CỦA CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU EGFR TRONG CƠ CHẾ