Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3. Các bước tiến hành
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn đƣợc áp dụng trong nghiên cứu 2.4.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST
Chia làm 4 mức độ
+ Đáp ứng hoàn toàn ĐƯHT : biến mất hoàn toàn các tổn thương đích + Đáp ứng một phần ĐƯMP : giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính của các tổn thương ban đầu.
+ Bệnh giữ nguyên BGN : không đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất t lúc b t đầu điều trị.
+ Bệnh tiến triển BTT : tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận t lúc b t đầu điều trị.
Một số quy ước
Tổ thư g đo được: Là tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp CT.
Tổ thư g h g đo được: Là các tổn thương khác các tổn thương nói trên gồm các tổn thương nhỏ đường kính lớn nhất < 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10 mm bằng chụp CT).
Tổ thư g đ h: Là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán h nh ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥20mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT c t lớp, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó không được xem là tổn thương đích. Các tổn thương này được ghi lại lúc trước điều trị.
Tổ thư g h g ph i đ h: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có hoặc không trong suốt quá trình theo dõi.
- Chỉ số đánh giá đáp ứng thuốc bao gồm:
ĐƯHT, ĐƯMP, BGN, BTT.
Tỷ lệ kiểm soát bệnh Disease Control Rate : Được tính là tổng của ĐƯHT, ĐƯMP và BGN.
2.4.2. Phương pháp đánh giá sống thêm
Đánh giá sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier. Bao gồm sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ.
- Sống thêm bệnh không ti n triển (PFS):
+ Cách tính: Là khoảng thời gian tính t khi b t đầu điều trị imatinib Glivec đến khi BTT khi đánh giá đáp ứng khách quan.
+ Đối với BN tử vong mà không có BTT được xem như có BTT tại thời điểm tử vong
+ Đối với BN mất thông tin: sử dụng thông tin ở lần theo dõi cuối cùng + Xác định các giá trị trung bình, các xác suất sống thêm không tiến triển tại thời điểm 3 năm; 5 năm; 8 năm sau điều trị
+ Phân tích mối liên quan giữa sống thêm không tiến triển với một số yếu tố: giới, tuổi, chỉ số toàn trạng, vị trí u, tình trạng di căn, các chỉ số trước điều trị…
- Sống thêm toàn bộ (OS)
+ Cách tính: Là khoảng thời gian tính t ngày b t đầu điều trị imatinib Glivec cho đến thời điểm rút khỏi nghiên cứu: Ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đó không còn thông tin khác hay ngày chết do các nguyên nhân khác.
+ Xác định các giá trị trung bình, các xác suất sống thêm không tiến triển tại thời điểm 3 năm; 5 năm; 8 năm sau điều trị
+ Phân tích mối liên quan giữa sống thêm không tiến triển với một số yếu tố: giới, tuổi, chỉ số toàn trạng, vị trí u, tình trạng di căn, các chỉ số trước điều trị…
2.4.3. Phân độ độc tính
- Độc tính huy t h c, chứ g ga thận: Đánh giá theo tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung thư của WHO (xem thêm phần phụ lục) [85]
- Các tác dụng không mong muốn khác: trên hệ tiêu hóa da ư g kh p:Dựa vào tiêu chuẩn đánh giá các biến cố bất lợi phiên bản (CTCAE) 4.0 của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ năm 2009 [112]. (xem thêm phần phụ lục)
2.4.4. Thang điểm đánh giá đau
- Triệu chứng đau: Vị trí, tính chất, cường độ đau được đánh giá bằng bảng thang điểm đau của WHO 0-10, được phân làm 3 mức độ: đau ít, đau trung b nh, đau nhiều (xem thêm phần phụ lục).
2.4.5. Đánh giá toàn trạng (PS) theo chỉ số ECOG và chỉ số khối cơ thể BMI - Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG: 0, 1, 2, 3 (xem thêm phần phụ lục) - Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index: BMI : gày, b nh thường, béo(xem thêm phần phụ lục)
2.5. Thu thập và xử lý số liệu
- Các thông tin được thu thập qua bệnh án nghiên cứu đã thiết kế sẵn (xem thêm phần phụ lục)
- Phương pháp thu thập thông tin:
+ Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng: Trước điều trị mỗi đợt điều trị và hoặc khi có triệu chứng bất thường.
+ Viết thư t m hiểu hoặc gọi điện thoại để thu thập thông tin kết quả điều trị ( xem phần phụ lục đối với các BN không lên theo hẹn khám lại. Hoặc đối với các BN chuyển cấp thuốc tại các cơ sở khác.
- Các số liệu được mã hoá và xử lý bằng phần mền thống kê y học SPSS 16.0
- Các thuật toán thống kê
+ Mô tả: Trung bình, trung vị, độ lệch chuẩn, giá trị min, max
+ So sánh các tỷ lệ: Sử dụng test 2, các so sánh có ý nghĩathống kê khi p < 0,05. Trong trường hợp giá trị mong đợi nhỏ hơn 5 th sử dụng test 2 với hiệu chỉnh Fisher.
+ So sánh các giá trị trung b nh trước và sau điều trị bằng test t ghép cặp với kiểm định Wilcoxon
- Tính các giá trị sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier - Xá định các mốc th i gian
+ Ngày b t đầu điều trị với imatinib (Glivec).
+ Ngày xuất hiện BTT khi đánh giá đáp ứng khách quan + Ngày BN tử vong
+ Ngày có thông tin cuối cùng
+ Ngày kết thúc nghiên cứu (31/10/2016).
Thời gian theo dõi được tính theo công thức:
+ Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) (tháng) = (ngày có thông tin cuối, ngày chết - ngày vào viện)/30,42.
+ Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) (tháng) = (ngày có thông tin cuối, ngày BTT - ngày vào viện)/30,42
Sử dụng Kaplan-Meier để ước tính thời gian sống thêm. Đây là phương pháp ước tính xác xuất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ liệu quan sát chưa hoàn tất. Xác xuất sống thêm tích lũy được tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khi xuất hiện các sự kiện nghiên cứu. Công thức tính xác suất sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier như sau:
Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiên cứu (chết, tiến triển):
Pi = (Ni - Di)/Ni Trong đó:
Pi: Xác suất sống thêm (toàn bộ, không tiến triển) tại thời điểm i Ni: Số BN còn sống hoặc sống không tiến triển bệnh tại thời điểm i Di: Số BN chết hoặc BTT tại thời điểm i
Xác suất sống thêm tích lũy toàn bộ, không tiến triển) theo Kaplan-Meier:
Sti = P1×P2×….×Pi-1×Pi
- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm:
+ Phân tích đơn biến: Sử dụng test Log-rank khi so sánh đường cong sống thêm giữa các nhóm.
+ Phân tích đa biến: Sử dụng mô h nh hồi qui Cox với độ tin cậy 95%
(p=0,05), tỷ suất nguy cơ HR.
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
- Lợi ích của nghiên cứu: Các biện pháp điều trị trong nghiên cứu đã được thử nghiệm lâm sàng ở nhiều Trung tâm lớn trên thế giới và được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước phát triển. Nghiên cứu điều trị với thuốc này với mục đích kiểm soát bệnh tốt, cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho BN GISTs.
- Tính tự nguyện: Tất cả BN trong nghiên cứu đều hoàn toàn tự nguyện tham gia. Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, không nhằm mục đích nào khác. Những BN có đủ tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được giải thích đầy đủ, rõ ràng về nghiên cứu, về qui tr nh điều trị, các ưu, nhược điểm của t ng phương pháp điều trị, các rủi ro có thể xảy ra. Những BN đồng ý tham gia sẽ có cam kết trước khi đưa vào nghiên cứu. Tất cả các thông tin chi tiết về tình trạng bệnh tật, các thông tin cá nhân của người bệnh được bảo mật thông qua việc mã hoá các số liệu trên máy vi tính.
- Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng chấm đề cương nghiên cứu sinh và được quyết định công nhận của Trường Đại học Y Hà Nội.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
Kiểm soát bệnh:
ĐƯHT- ĐƯMP- BGN
Điều trị triệu chứng hoặc nâng liều hoặc chuyển thuốc khác BN GISTs không còn chỉ định PT c t bỏ u hoặc /và di căn,
CD 117 (+), có đủ tiêu chuẩn NC
Điều trị imatinib (Glivec) đường uống 400mg/ngày
Đánh giá đáp ứng
Bệnh tiến triển (BTT) Đánh giá sau mỗi 3 tháng điều trị hoặc bất cứ khi nào có triệu chứng bất thường
Đánh giá sống thêm toàn bộ (OS)
Đánh giá sống thêm không tiến triển (PFS) Điều trị đến khi bệnh tiến triển
Đánh giá tác dụng không mong muốn Triệu chứng lâm sàng
Mục tiêu I
Triệu chứng cận lâm sàng
Mục tiêu II
Sống thêm và các yếu tố ảnh hưởng