Các nghiên cứu trên thế giới

Khởi đầu là nghiên cứu của tác giả Demetri GD năm 2002 đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine, kết quả nghiên cứu này cho thấy sử dụng imatinib điều trị 147 BN GISTs giai đoạn tiến xa với liều 400mg/ngày hoặc 600mg/ngày 54% BN đạt đáp ứng, hơn nữa không có sự khác nhau giữa 2 liều điều trị. Các tác dụng phụ của thuốc đều ở mức độ nhẹ hoặc trung b nh bao gồm:

nôn, buồn nôn, tiêu chảy, mệt mỏi và chuột rút [85].

Một nghiên cứu khác với số lượng BN nhỏ hơn, 56 BN được sử dụng imatinib liên tục với thời gian theo dõi 9,4 năm. Kết quả cho thấy có đến 26%

số BN vẫn tiếp tục sử dụng thuốc với tỷ lệ sống thêm 10 năm ước tính đạt 22% [81],[101].

1.5.1.2.Các nghiên cứu pha III

Nghiên cứu SWOG S0033 được nghiên cứu với 2 liều điều trị imatinib 400mg/ngày và 800mg/ngày kết quả cho được cũng rất ấn tượng. Báo cáo kết quả tại hội nghị ASCO 2014 với thời gian theo dõi 8 năm cho thấy, 180/695 BN chiếm 26% vẫn còn sống tại thời điểm nghiên cứu với tỷ lệ sống thêm 10 năm ước tính là 22%. So với thời điểm trước khi điều trị với imatinib, thời gian sống thêm trung b nh của BN GISTs đã tăng lên gấp hơn 3 lần 18 tháng so với 57 tháng [102].

* Liều điều trị

Nghiên cứu phân tích cộng gộp meta-analysis công bố gần đây nhất năm 2010 về liều imatinib được sử dụng trong điều trị GISTs tái phát và di căn đã đưa ra 2 kết luận sau [103]:Với thời gian theo dõi 45 tháng, liều điều trị bằng imatinib lớn hơn 400mg/ ngày có cải thiện PFS tuy không nhiều

nhưng vẫn có ý nghĩa thống kê với HR = 0,89 95% CI: 0,79 – 1,0 . Thời gian sống thêm toàn bộ và đáp ứng điều trị giữa 2 nhóm là không có sự khác biệt.

* Thời gian điều trị

Thời gian điều trị imatinib tối ưu cho BN GISTs tái phát di căn được xác định trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Pháp, kết quả nghiên cứu cho thấy, điều trị đến khi BTT là lựa chọn tốt nhất đối với BN GISTs ở giai đoạn tiến xa [104]. Việc điều trị ng t quãng tăng khả năng tái phát và tiến triển ở những BN này, chính v vậy điều trị ng t quãng imatinib không được khuyến cáo tr khi b t buộc phải sử dụng do tác dụng phụ của thuốc.

* Ảnh hưởng đột biến gen đến kết quả điều trị imatinib.

Đánh giá t nh trạng đột biến được khuyến cáo trên tất cả các BN GISTs tái phát di căn bởi đây là một yếu tố tiên lượng đáp ứng ảnh hưởng đến kết quả điều trị bởi các đột biến gen KIT và PDGFRA có ảnh hưởng đến đáp ứng của imatinib [89],[105].

Mối liên quan giữa t nh trạng đột biến gen với kết quả điều trị imatinib được báo cáo trong nghiên cứu trên 127 BN GISTs được điều trị với imatinib, tỷ lệ đột biến gen KIT là 88% và đột biến gen PDGFRA là 4,7%. Kết quả cho thấy, đột biến gen KIT đáp ứng tốt hơn với imatinib trong khi đó, đột biến gen PDGFRA lại kháng với imatinib[89].Trong các BN có đột biến gen KIT, những BN đột biến tại exon 11 lại có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với đột biến ở exon 9 hoặc không có đột biến gen KIT, với tỷ lệ đáp ứng lần lượt là 84%, 48% và 0%. Nhận định này được khẳng định rõ ràng hơn nữa trong nghiên cứu trên số lượng BN lớn hơn 324 BN GISTs. Kết quả t nghiên cứu này cũng cho thấy, đột biến gen KIT trên exon 11 có tỷ lệ đáp ứng là cao hơn hẳn so với đột biến trên exon 9 72% so với 44% . Đồng thời đột biến exon 11 có thời gian sống thêm không tiến triển là cao hơn so với đột biến KIT trên exon 9 25 tháng so với 13 tháng [106]. Trong nghiên cứu phân tích

cộng gộp trên các BN GISTs tái phát di căn tại Hoa K cho thấy, sử dụng imatinib liều cao 800mg/ngày so với 400mg/ngày có lợi ích tăng thời gian sống thêm không tiến triển đối với BN có đột biến gen KIT trên exon 9 PFS 3 năm: 25% so với 0% . Tuy nhiên lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ là không thay đổi [61].

* Ảnh hưởng của một số yếu tố đến kết quả điều trị

Chỉ số bạch cầu hạt trước điều trị: Mối liên quan giữa chỉ số BCH trước điều trị và hiệu quả điều trị GISTs đã được đề cập đến trong một số nghiên cứu. Tuy nhiên vai trò của yếu tố này chưa được nh c đến nhiều do chỉ số này bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác.

Nồng độ HST trước điều trị: Đối với BN GISTs giai đoạn tiến triển, không còn khả năng PT hoặc đã có di căn xa, nồng độ HST cũng là một yếu tố tiên lượng của bệnh. Các nghiên cứu của tác giả Rutkowski năm 2006 và 2007, hay nghiên cứu của tác giả Yeh CN 2011 và cộng sự đều cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ HST trước điều trị với kết quả điều trị imatinib của BN GISTs giai đoạn không còn khả năng PT. Các tác giả đều cho rằng, các BN có chỉ số HST trước điều trị b nh thường có tiên lượng tốt hơn so với nhóm còn lại. Các tác giả đều đưa ra giải thích do ảnh hưởng của nồng độ HST đến dược động học cũng như phân bố của thuốc t đó ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị của imatinib. Ngoài ra, một nguyên nhân quan trọng nữa là thể trạng chung của BN cũng như giai đoạn bệnh. Những BN có chỉ số HST thấp thường ở giai đoạn muộn, thể trạng suy giảm do bệnh. Có thể đây chính là nguyên nhân quan trọng hơn ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

Nồng độ Albumin huyết tương trước điều trị: 95% thuốc sau khi hấp thu qua đường uống được g n với Albumin và lưu hành trong máu đến các mô điều trị. Chính v vậy, nồng độ thuốc trong huyết tương được quyết định chủ yếu bằng nồng độ Albumin trong huyết tương. Nồng độ thuốc trong huyết tương chính là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến đáp ứng cũng như hiệu quả

điều trị của thuốc. Nghiên cứu của tác giả Demetri 2009 đăng trên tạp chí Journal of Clinical Oncology đã khẳng định điều này [95]. Trước đó, tác giả Rutkowski 2007 cũng đã cho thấy, nồng độ Albumin trước điều trị b nh thường cũng là một yếu tố tác động tốt đến thời gian sống thêm của BN GISTs giai đoạn không thể PT được [107].