Bàn luận một số kết quả ghép

Bảng 3.32, GVHD cấp và mạn xuất hiện cả những trường hợp ghép có bất đồng giới và cùng giới. Nhưng xét về mặt tỷ lệ thì ở những trường hợp ghép có bất đồng giới thì gặp tỷ lệ GVHD cấp và mạn cao hơn (ghép có bất đồng giới tỷ lệ GVHD cấp và mạn là 3/8 và 5/8, trong khi đó ghép cùng giới tỷ lệ này là 2/17 và 4/17). Đặc biệt, chúng tôi thấy cả 4 trường hợp bất đồng giới nữ cho nam đều có GVHD (3/4 GVHD cấp và 4/4 GVHD mạn). Khi thực hiện ghép TBG tạo máu từ người hiến là nữ cho bệnh nhân nam, xảy ra phản ứng đồng loài giữa kháng nguyên H thứ yếu (được mã hóa bởi các gen trên nhiễm sắc thể Y bệnh nhân) với các tế bào lympho T của người hiến đặc trưng cho các kháng nguyên H, phản ứng này đã góp vào sự hình thành GVHD và GVL [132]. Theo Flowers, khi người hiến là nữ cho nam thì khả năng gây GVHD mạn cao hơn so với GVHD cấp [129].

Bảng 3.33, hầu hết GVHD cấp và mạn gặp ở những trường hợp được điều kiện hóa bằng phác đồ diệt tủy (tương ứng 4/5 và 7/9 trường hợp). Điều kiện hóa giảm cường độ liệu có gặp, nhưng tỷ lệ thấp hơn. Theo tác giả Lee, ghép bằng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy gây nguy cơ cao GVHD cấp hơn phác đồ giảm cường độ liều, nguyên nhân quan trọng là do hóa chất gây tổn thương niêm mạc ống tiêu hóa làm tăng các yếu tố kích thích viêm như:

lipopolysaccharid, độc tố nội sinh có trong hệ vi khuẩn bình thường của đường tiêu hóa, từ đó thúc đẩy sự giải phóng các cytokin gây viêm và càng làm tổn thương đường tiêu hóa [133].

4.2.3. Bàn luận một số kết quả ghép

tháng. Cho đến thời điểm kết thúc theo dõi của nghiên cứu này (11/2016), có 15 bệnh nhân (chiếm 60%) còn sống và 10 bệnh nhân (chiếm 40%) tử vong.

Theo tác giả Nguyễn Tấn Bỉnh, khi nghiên cứu trên những bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài cho kết quả thời gian sống không bệnh trung bình là 70 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 74 tháng. Trong khi đó, thời gian sống không bệnh sau 5 năm là 40%

và thời gian sống toàn bộ sau 5 năm là 42% [82]. Một nghiên cứu khác của Nguyễn Hạnh Thư và cộng sự cho thấy khi kết thúc theo dõi có 18/31 bệnh nhân (chiếm 58,1%) bệnh nhân còn sống và 13/31 bệnh nhân (chiếm 41,9%) bệnh nhân tử vong. Thời gian sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 53% và thời gian sống không bệnh 5 năm là 52% [70]. Theo một nghiên cứu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương tại thời điểm 3 năm theo dõi, tỷ lệ bệnh nhân còn sống là 57,1% và bệnh nhân tử vong là 42,9%, thời gian sống thêm toàn bộ là 43,2% và thời gian sống thêm không bệnh là 58,7% [111].

Có khoảng 60%-70% bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài có thời gian sống thêm không bệnh kéo dài trên 5 năm và nguy cơ tái phát ở những trường hợp này giảm xuống còn 20%-25% (thấp hơn so với điều trị hóa chất đơn thuần hoặc ghép TBG tạo máu tự thân). Như vậy, rõ ràng phương pháp ghép TBG tạo máu đồng loài tốt hơn điều trị củng cố bằng hoá chất hay ghép TBG tạo máu tự thân. Tuy nhiên, khi tiến hành ghép không thể tránh được tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép với tỷ lệ 20-25%, do đó tỷ lệ sống trung bình của ghép TBG tạo máu đồng loài ở bệnh nhân LXM cấp dòng tủy là 50-60%. Theo dữ liệu của MRC trên 1.000 bệnh nhân LXM dòng tuỷ ghép đồng loài, tỷ lệ sống 5 năm sau ghép là 55% [77]. Với kết quả 15/25 (chiếm 60%) bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép còn sống, bước đầu đã ghi nhận hiệu quả của ghép cho bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng trung bình và xấu, một số bệnh nhân không được ghép ngay trong thời điểm lui bệnh hoàn toàn lần thứ nhất. Từ kết quả nghiên cứu này, khuyến cáo được đưa ra là cần tư

vấn, thuyết phục để bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được điều trị tích cực và ghép TBG tạo máu đồng loài sớm khi đã có đủ các điều kiện.

4.2.3.2. Tái phát sau ghép

Tái phát là một trong những vấn đề đáng lo ngại của ghép TBG tạo máu đồng loài ở bệnh nhân LXM cấp. Có thể nói vấn đề tái phát là một trở ngại chính về kết quả ghép của nghiên cứu, cũng giống như các nghiên cứu của các chuyên gia về ghép trên thế giới vì tế bào LXM đã trốn thoát được khỏi hiệu ứng GVL nên gây ra tình trạng tái phát sau ghép [55],[134]. Theo bảng 3.36, nghiên cứu có 6 bệnh nhân tái phát sau ghép, trong đó:

- Thời điểm ghép và tái phát: 2 bệnh nhân ghép sau đạt lui bệnh hoàn toàn lần 1 (1 bệnh nhân tái phát sớm vào ngày thứ 30 sau ghép, bệnh nhân còn lại tái phát vào tháng thứ 10 sau ghép); 5 bệnh nhân còn lại được ghép khi đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2, những bệnh nhân này có thời gian tái phát trung bình sau ghép là 9,5 tháng (ngắn nhất là 2 tháng và dài nhất là 33 tháng).

- Vị trí tái phát: 1 bệnh nhân tái phát tại tủy và vòm miệng ở thời điểm tháng thứ 30 sau ghép; 1 bệnh nhân tái phát tại thần kinh trung ương ở tháng thứ 3 sau ghép với biểu hiện sớm là méo miệng; 5 bệnh nhân còn lại tái phát tại tủy xương.

- Thời gian tái phát: 3 bệnh nhân tái phát sớm trong vòng 3 tháng, thời gian sống trung bình của 4 bệnh nhân này là 3,6 tháng (thấp nhất là 1 tháng, cao nhất là 8,5 tháng); 3 bệnh nhân tái phát trong vòng 6-12 tháng sau ghép, 3 bệnh nhân này tử vong ở tháng thứ 5, 7 và 11; có 1 bệnh nhân tái phát ở tháng 30 và tử vong ở tháng 31. Ở 3 bệnh nhân tái phát sớm trong vòng 3 tháng sau ghép thì cả 3 bệnh nhân đều có điểm tiên lượng tái phát GOELAMS cao, 2 bệnh nhân có điểm tiên lượng tái phát EPI cao (bệnh nhân số 9, 10).

- Nhóm tiên lượng và tái phát: trong số 7 bệnh nhân tái phát, nhóm tiên lượng xấu có 3 bệnh nhân; nhóm tiên lượng trung bình có 3 bệnh nhân và nhóm tiên lượng tốt có 1 bệnh nhân. Trong 3 bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu có 2 bệnh nhân tái phát trước 3 tháng và 1 bệnh nhân tái phát ở

tháng thứ 10 sau ghép. Nhóm trung bình có 1 bệnh nhân tái phát trước 6 tháng và 2 bệnh nhân tái phát sau 6 tháng sau ghép. Còn lại bệnh nhân ở nhóm tiên lượng tốt tái phát ở tháng thứ 5 sau ghép.

- Trong số 7 bệnh nhân tái phát sau ghép, bệnh nhân số 9 có GVHD cấp;

bệnh nhân số 1 và 12 có GVHD mạn, trong đó có bệnh nhân số 1 tái phát ngoài tuỷ. Trong 7 bệnh nhân LXM cấp dòng tuỷ tái phát sau ghép chỉ có 1 bệnh nhân tiếp tục được điều trị hoá chất và tử vong sau 8 tháng tái phát bệnh, còn lại 6 bệnh nhân chỉ điều trị triệu chứng.

Theo nghiên cứu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, tỷ lệ tái phát ở 14 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài 7/14 (chiếm 50%). Trong đó, tái phát trước 6 tháng là 3 bệnh nhân, 6-12 tháng là 3 bệnh nhân và 1 bệnh nhân tái phát sau 12 tháng. Vị trí tái phát: 1 bệnh nhân tái phát ngoài tủy xương và 6 bệnh nhân tái phát tại tủy xương. Có 3/7 bệnh nhân tái phát kèm theo GVHD [111]. Theo Nguyễn Hạnh Thư tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài là 35,5% [70].

Hiện nay, chưa có phương pháp hữu hiệu nào xử trí sau tái phát cho LXM cấp dòng tủy ghép đồng loài, hầu hết các bệnh nhân được điều trị hoá chất, có thể kết hợp DLI hay chỉ điều trị triệu chứng; một số trường hợp có sự lựa chọn sẽ cân nhắc ghép lần 2. Cũng chính nghiên cứu của tác giả này tại Viện sức khoẻ Hoa kỳ khi tiến hành ghép lần 2 cho các bệnh nhân nhóm bệnh máu ác tính tái phát sau lần ghép đồng loài lần 1, đã đưa ra kết luận trong thời gian 14 năm theo dõi: không nên chỉ định ghép lần 2 cho bệnh nhân tái phát sớm trước 6 tháng, sẽ có kế hoạch nghiên cứu tiếp so sánh ghép lần 2 với các thử nghiệm lâm sàng khác [135],[136]. Qua kết quả của các nghiên cứu về hiệu quả của các phương pháp xử trí sau ghép lần 2 và cũng trong hoàn cảnh hiện tại của Việt Nam, vì hầu hết các bệnh nhân tái phát sau ghép ở thời điểm sớm nên chúng tôi chỉ điều trị triệu chứng.

Một nghiên cứu của CIBMTR khi đánh giá kết quả ghép TBG tạo máu đồng loài cho 511 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy cho thấy nguy cơ tái phát ở những bệnh nhân có FLT3 dương tính cao hơn so với những bệnh nhân còn lại có ý nghĩa thống kê (38% so với 28%, p<0,05). Ngoài ra, tác giả cũng không thấy có mối liên quan giữa sự xuất hiện của gen FLT3 với tỷ lệ chết không tái phát, thời gian sống không LXM, hoặc thời gian sống toàn bộ [137].

Dựa trên các kết quả nghiên cứu trong nước và quốc tế đã bàn luận ở trên, đối chiếu với bệnh nhân của chúng tôi, trong số 4 bệnh nhân tái phát sớm sau ghép thì có 2 bệnh nhân cũng tái phát sớm sau lui bệnh hoàn toàn lần thứ nhất hoặc lui bệnh hoàn toàn lần thứ 2 (< 6 tháng). Do vậy, đây là một vấn đề khiến chúng tôi phải lưu ý khi tư vấn cho bệnh nhân cần ghép sớm và cân nhắc khi quyết định lựa chọn bệnh nhân tái phát sớm < 6 tháng có ghép hay không vì hiệu quả ghép sẽ không cao trong khi thực tế chi phí bệnh nhân phải bỏ ra để thực hiện ghép là số tiền không hề nhỏ.

4.2.3.3. Tử vong sau ghép

Theo bảng 3.37, tại thời điểm sau ghép 100 ngày, chúng tôi có 3 bệnh nhân tử vong (chiếm 12%) bao gồm: 2 bệnh nhân tử vong do tái phát bệnh sớm và 1 bệnh nhân tử vong do không mọc mảnh ghép có biến chứng xuất huyết não. Trong một số nghiên cứu về kết quả ghép TBG tạo máu đồng loài cho bệnh nhân LXM cấp dòng tủy cho thấy tỷ lệ tử vong trong vòng 100 ngày sau ghép là 20% [135],[138]. Trong một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên 28.236 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài, tác giả Roni Shouval cho thấy, số bệnh nhân tử vong trong vòng 100 ngày sau ghép là 3.936 (chiếm 13,9%) [139]. Như vậy, tỷ lệ tử vong tại thời điểm 100 ngày sau ghép của nghiên cứu không có sự khác biệt nhiều so với các tác giả khác trên thế giới.

Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, số bệnh nhân tử vong là 10/25 (chiếm 40%), trong đó nguyên nhân chính gây tử vong là (1) tái phát bệnh có 7 bệnh nhân, (2) không mọc mảnh ghép gây biến chứng xuất huyết não dẫn đến tử

vong có bệnh nhân, (3) do suy hô hấp vì nhiễm CMV phổi và GVHD mạn giai đoạn tiến triển ở phổi (mặc dù lui bệnh sau ghép) có 2 bệnh nhân; không gặp các nguyên nhân khác như tổn thương các cơ quan... Theo tác giả Nguyễn Hạnh Thư, tại thời điểm kết thúc nghiên cứu tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài là 41,9% (13/31 bệnh nhân).

Nguyên nhân tử vong là do tái phát (29%) và liên quan đến điều trị (12,9%) [70]. Một thống kê của các nghiên cứu về ghép đồng loài, các biến chứng như: độc tính do điều kiện hoá, nhiễm trùng, GVHD và tái phát là những nguyên nhân chính gây tử vong khi tiến hành ghép đồng loài [104]. Nghiên cứu của tác giả Burnett A K cho thấy, tuỳ thuộc vào việc lựa chọn bệnh nhân và các yếu tố nguy cơ, tỷ lệ bệnh nhân tử vong trong vòng 1 năm ghép 1998 (30%) và 1999-2001 (20%) đã cho thấy tỷ lệ các nguyên nhân chính gây tử vong sau ghép đồng loài từ anh, chị, em ruột phù hợp HLA như sau: tái phát bệnh (30%), GVHD (25%), nhiễm trùng (10%) và các nguyên nhân khác (35%) [40].

Như vậy, vấn đề tái phát bệnh gây tử vong sau ghép không chỉ gặp trong nghiên cứu, mà còn là vấn đề đáng lo ngại của các chuyên gia ghép đồng loài trên thế giới cho nhóm bệnh máu ác tính. Thực tế là những tiến bộ trong chẩn đoán, dự phòng và điều trị cho GVHD, nhiễm trùng có những bước tiến đáng kể giúp giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép; nhưng tái phát bệnh sau ghép vẫn cần được tiếp tục nghiên cứu giải quyết.

4.2.3.4. Thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống không bệnh (DFS).

Theo biểu đồ 3.8 và 3.9, sau thời gian theo dõi trung bình 29,7 tháng (ngắn nhất là 11 tháng và dài nhất là 50 tháng), đến thời điểm kết thúc nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân có OS ở các thời điểm 3 năm nhóm LXM cấp dòng tủy là 53,3%

và tỷ lệ bệnh nhân có DFS ở các thời điểm 3 năm là 54,9%.

Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Tấn Bỉnh trên những bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài cho thấy thời gian sống toàn bộ 5 năm là 42%, thời gian sống không bệnh 5 năm là 40% [82].

Một kết quả nghiên cứu khác của Nguyễn Hạnh Thư ở 31 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG tạo máu đồng loài với thời gian theo dõi trung bình 31,8 tháng cho kết quả thời gian sống toàn bộ 5 năm là 53%, thời gian sống không bệnh 5 năm là 52% [70]. Theo một nghiên cứu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, với thời gian theo dõi trung bình 29,7 tháng ở những bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được ghép TBG đồng loài có thời gian sống toàn bộ 3 năm là 43,2% và thời gian sống không bệnh 2 năm là 58,7% [111].

Theo tác giả Watamoto K, khi nghiên cứu kết quả ghép TBG tạo máu đồng loài từ các nguồn TBG khác nhau ở 108 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy giai đoạn 1992-2013, với thời gian theo dõi trung bình 74 tháng cho kết quả thời gian sống toàn bộ 3 năm là 49,4% [140]. Một nghiên cứu của tác giả Khoan Vu trên 206 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy đạt lui bệnh hoàn toàn được ghép TBG tạo máu đồng loài (từ 2006-2013) sau theo dõi 3 năm cho kết quả OS là 49%, DFS là 45% [71]. Theo tác giả Jing Y, khi đánh giá kết quả ghép đồng loài cho 52 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy đạt CR1 với thời gian theo dõi trung bình 40,5 tháng cho kết quả thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ 3 năm đều là 65,3% [141]. Theo tác giả Majhail, khi so sánh ghép từ máu dây rốn không cùng huyết thống và từ anh chị em ruột cho bệnh nhân LXM cấp dòng tủy có tuổi trung bình 63 cho thấy thời gian sống thêm 3 năm không có sự khác biệt giữa 2 nguồn TBG. Kết quả nghiên cứu cũng nhận thấy nguồn TBG không ảnh hưởng đến thời gian sống thêm, thời gian sống không bệnh và tái phát hoặc tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị. Đồng thời, tác giả cũng kết luận máu dây rốn là nguồn TBG thay thế có hiệu quả cho những trường hợp không tìm được người hiến từ anh chị em ruột phù hợp HLA [142].

Dữ liệu của MRC trên 1.000 bệnh nhân LXM cấp dòng tuỷ ghép đồng loài cho thấy tỷ lệ sống 5 năm sau ghép là 55% [77]. Theo một nghiên cứu

lớn đa trung tâm của Đức và Áo trong một nghiên cứu đánh giá vai trò của ghép TBG đồng loài so với điều trị hoá chất đơn thuần ở 267 bệnh nhân LXM cấp dòng tuỷ nhóm tiên lượng xấu, đã cho kết quả tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm của nhóm bệnh nhân ghép tuỷ là 25,1% (n=162) so với nhóm không ghép tuỷ là 6,5% (n=105). Từ đó, các tác giả đã kết luận rằng ghép TBG đồng loài giúp cải thiện rõ rệt kết quả sống toàn bộ bệnh nhân LXM cấp dòng tuỷ nhóm tiên lượng xấu [143]. Tác giả Guiller C và cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu gồm 1.271 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy thời điểm CR2 trong các thử nghiệm lâm sàng MRC AML10, AML12 và AML15, có 67% bệnh nhân được ghép TBG đồng loài. Kết quả bệnh nhân ghép đồng loài có OS cao hơn hẳn nhóm không ghép (42% so với 16%), từ đó đưa ra khuyến cáo là ghép TBG đồng loài là một sự lựa chọn tốt cho các bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ở thời điểm CR2 [144].

Qua so sánh với các nghiên cứu trong nước và trên thế giới, mặc dù có sự khác biệt ở một số kết quả nghiên cứu, nhưng nhìn chung kết quả của nghiên và các nghiên cứu khác đều có chung một nhận định: ghép TBG tạo máu đồng loài là phương pháp điều trị có hiệu quả rõ rệt so với các phương pháp điều trị khác trong điều trị LXM cấp dòng tủy. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu còn ít và thời gian theo dõi ngắn nên chưa thể chia thành các nhóm tiên lượng cũng như thời điểm ghép để thấy được sự khác biệt về kết quả ghép ở mỗi nhóm, cần được tiếp tục nghiên cứu thêm.

4.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm với kết quả