CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.2.2. Các dấu ấn ung thư trong UTBMTBG (Biomarker)
Đã từ lâu, các nhà khoa học với mong muốn cải thiện việc phát hiện sớm UTBMTBG đã thực hiện rất nhiều nghiên cứu về các dấu ấn sinh học nhằm bổ sung cho các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Các phương pháp dựa trên huyết thanh chính xác được xác nhận để cải thiện phát hiện sớm
108
UTBMTBG và, có một số ít dấu ấn đã sẵn sàng để sử dụng lâm sàng thường quy tại thời điểm này. Có rất ít tiến triển trong việc phát triển các dấu ấn sinh học hữu ích lâm sàng để phát hiện sớm UTBMTBG trong hai thập kỷ qua, phần lớn là do thiếu các nghiên cứu xác nhận có sẵn chứa các mẫu dọc trên bệnh nhân bị xơ gan, một số người phát triển UTBMTBG. Trước khi áp dụng rộng rãi, dấu ấn sinh học đòi hỏi một số giai đoạn xác nhận Một số bước được yêu cầu để đảm bảo một dấu ấn sinh học có hiệu quả để phát hiện sớm trong môi trường lâm sàng. Năm giai đoạn phát triển biomarker, được đề xuất bởi tác giả Pepe và cộng sự, từ khám phá đến thực hiện và đo lường hiệu quả [125].
- Giai đoạn I bao gồm các nghiên cứu tiền lâm sàng để khám phá các dấu ấn sinh học ứng cử viên: nghiên cứu thăm dò mô ung thư điều tra biểu hiện protein hoặc gen, phân tích mẫu máu để xác định các mẫu biểu hiện gen từ trong phân tích microarray hoặc hồ sơ biểu hiện protein trên quang phổ khối.
- Giai đoạn II liên quan đến phát triển thử nghiệm lâm sàng đối với các phép đo không xâm lấn của dấu ấn sinh học, với mục tiêu đảm bảo tính nhất quán của xét nghiệm khi nó được đo trên các phòng thí nghiệm. Giai đoạn này cũng được sử dụng để mô tả nếu dấu ấn sinh học hữu ích ở những bệnh nhân có sự khác biệt trong các yếu tố mức độ bệnh nhân (ví dụ, nguyên nhân của gan, yếu tố dịch tễ học) hoặc một số đặc điểm khối u (ví dụ, giai đoạn khối u). Nếu có các yếu tố mức độ bệnh nhân hoặc khối u đáng kể phân tầng hiệu suất dấu ấn sinh học, thì giai đoạn phát triển này sẽ bắt đầu xác định các đặc điểm xét nghiệm này. Thử nghiệm thường xảy ra trên của mẫu vật;
tuy nhiên, thử nghiệm cuối cùng thường được khuyến nghị trên các mẫu dựa trên dân số. Trong trường hợp UTBMTBG, điều này bao gồm những bệnh nhân có nguy cơ phát triển UTBMTBG cao hơn, bệnh nhân bị xơ gan và viêm gan mạn tính B. Mục tiêu của Giai đoạn II là xác định các đặc điểm
109
hoạt động của dấu ấn sinh học trong việc phân biệt giữa bệnh nhân mắc và không mắc bệnh ung thư thiết kế điều khiển).
- Giai đoạn III của phát triển biomarker tập trung vào khả năng phát hiện bệnh tiền lâm sàng. Các nghiên cứu kiểm chứng trong giai đoạn này bao gồm thu thập mẫu bệnh phẩm từ các đối tượng mắc bệnh ung thư trước khi chẩn đoán lâm sàng ung thư và so sánh với các đối tượng từ đối tượng kiểm soát (tức là, bệnh nhân có nguy cơ nhưng không phát triển ung thư). Trong trường hợp UTBMTBG, các mẫu dọc của bệnh nhân xơ gan với đặc điểm của những người được chẩn đoán mắc UTBMTBG sẽ phù hợp để xác nhận trong giai đoạn phát triển này. Mục tiêu của Giai đoạn III là xác định khả năng của dấu ấn sinh học để phát hiện bệnh tiền lâm sàng, cũng như xác định các tiêu chí cho xét nghiệm dương tính.
- Trong giai đoạn IV, mục tiêu là xác định tiềm năng giai đoạn và bản chất của phát hiện khối u bằng cách sử dụng dấu ấn sinh học cụ thể. Trong giai đoạn này, bệnh nhân có nguy cơ được sàng lọc triển vọng, dẫn đến chẩn đoán ung thư thực tế và điều trị tiếp theo. Các nghiên cứu kiểm chứng trong giai đoạn này bao gồm đánh giá tiềm năng của dấu ấn sinh học trong dân số có nguy cơ để xác định các đặc điểm hiệu suất lâm sàng - cụ thể là tỷ lệ phát hiện, đặc biệt là bệnh ở giai đoạn đầu, cũng như tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả giá.
- Giai đoạn V, đánh giá liệu sàng lọc có làm giảm gánh nặng bệnh tật trong dân số hay không. Giai đoạn này đánh giá hiệu quả điều trị đối với bệnh ở giai đoạn đầu, tuân thủ sàng lọc, hiệu quả của sàng lọc chi phí và tỷ lệ chẩn đoán quá mức ung thư. Mục tiêu của giai đoạn V là ước tính mức giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh tật được cung cấp bởi xét nghiệm sàng lọc, hoặc dấu ấn sinh học. Cho đến thời điểm hiện tại chỉ có AFP là dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu đến pha 5 [126].
110
Bảng 4.1. Các dấu ấn ung thư áp dụng trong chẩn đoán UTBMTBG [40]
Chỉ điểm u Biểu hiện trong máu/Mô
Độ nhạy (%)
Độ đặc hiệu
(%)
Giá trị
AFP Tăng quá
ngưỡng 41,0-65,0 80,0-90,0 Chẩn đoán sớm AFP-L3 Tăng quá
ngưỡng 96,9 92 Chẩn đoán sớm
HSP70 Tăng quá
ngưỡng 57,5 85,0 Tiên lượng
GPC3 Tăng quá
ngưỡng 77,0 96,0 Chẩn đoán
SCCA Tăng quá
ngưỡng 84,0 46,0 Chẩn đoán sớm
GP73 Tăng quá
ngưỡng 76,9 - Chẩn đoán
FC-GP73 Tăng quá
ngưỡng 90,0 100 Chẩn đoán
GGT Tăng quá
ngưỡng 43,8 - Chẩn đoán
AFU Tăng quá
ngưỡng 90,0 97,5 Chẩn đoán
AFU+AFP Tăng quá
ngưỡng 95,0 100 Chẩn đoán
TGF-β1 Tăng quá
ngưỡng 89,5 94,0 Tiên lượng
VEGF Tăng quá - - Tái phát và tiên
111
ngưỡng lượng
AFP-mRNA
Tăng quá
ngưỡng - - Tái phát và tiên
lượng miR-21 Tăng quá
ngưỡng 87,3 92 Chẩn đoán
miR-500 Giảm dưới
ngưỡng - - Tiên lượng
miR-29 Giảm dưới
ngưỡng - - Tiên lượng
miR-122 Giảm dưới
ngưỡng - - Tiên lượng
(AFP: α-fetoprotein; HSP70: heat shock proteins 70; GPC3: Glypican-3;
SCCA: squamous cell carcinoma antigen; FC-GP73: fucosylated GP73;
GGT: γ glutamyl transferase; AF: α-l-fucosidase; TGF-β1: transforming growth factor-β1; VEGF: endothelial growth factor; miR: miRN).
4.2.2.1. Sự thay đổi của các dấu ấn ung thư biểu mô tế bào gan
AFP là dấu ấn sinh học được sử dụng phổ biến nhất để giám sát UTBMTBG và là dấu ấn sinh học duy nhất đã trải qua cả năm giai đoạn phát triển dấu ấn sinh học [127]. Tuy nhiên, một mình AFP hiện không được sử dụng trong hướng dẫn các hiệp hội tiêu hóa gan mật về giám sát UTBMTBG do độ nhạy và độ đặc hiệu không phù hợp trong việc phát hiện UTBMTBG giai đoạn đầu [128]. Như đã lưu ý, việc đưa vào giám sát thường quy đối với UTBMTBG còn gây tranh cãi giữa các hướng dẫn của các hiệp hội - trong khi AFP được chứng minh là cải thiện nhẹ độ nhạy phát hiện sớm UTBMTBG, AFP không được khuyến cáo phổ biến để theo dõi thường xuyên kết hợp với siêu âm bụng do lo ngại về tính đặc hiệu và hạn chế trong độ nhạy của nó [129]. Mức AFP có thể tương quan với mức độ alanine transaminase (ALT) trong huyết thanh và thường nhạy cảm hơn ở bệnh gan không liên quan đến
112
HCV do mức tăng ALT cơ bản ở bệnh nhân mắc HCV không có UTBMTBG, từ trước đến nay là nguồn gốc của tính đặc hiệu kém [130]. Hơn nữa, có tới 40 -50% UTBMTBG không tăng AFP, điều này làm hạn chế độ nhạy của AFP khi phát hiện UTBMTBG. Phân tích các nghiên cứu gộp cho thấy độ nhạy của AFP trong việc phát hiện sớm UTBMTBG dao động từ 39 đến 65%, trong khi độ đặc hiệu dao động từ 76 đến 97% [131].
Trong nghiên cứu của chúng tôi với giá trị cut-off là 12,6 ng/ml có tác dụng gợi ý chẩn đoán UTBMTBG. Giá trị cut-off cho AFP huyết thanh rất khác nhau giữa các nghiên cứu, tuy nhiên, giá trị 20 ng/ml thường được chấp nhận là ngưỡng hợp lệ trong việc phát hiện sớm UTBMTBG, cân bằng độ nhạy và độ đặc hiệu. Sự thay đổi giá trị AFP theo thời gian đã được chứng minh là cải thiện độ chính xác tiên lượng của AFP, so với các giá trị AFP đơn lẻ, trong phát hiện UTBMTBG giai đoạn đầu (diện tích dưới đường cong AUROC thay đổi 0,81 - 0,76) [132]. Do đó, trong khi AFP đã trải qua năm giai đoạn phát triển dấu ấn sinh học, việc sử dụng thường xuyên như một phần của chiến lược giám sát để phát hiện sớm UTBMTBG vẫn còn gây tranh cãi.
Một cách tiếp cận khác nhằm khắc phục những hạn chế của AFP là kết hợp phép đo của nó với protein do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II (PIVKA-II) [131], [133] hoặc với AFP-L3.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 326,2 ng/ml, 24,5%, 513,3 mAu/ml, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm u máu gan. Sự khác biệt còn xuất hiện giữa hai nhóm UTBMTBG và nhóm có bệnh lý gan mạn tính không có ung thư gan. Theo tác giả Durazo và cộng sự, nghiên cứu trên 144 bệnh nhân UTBMTBG có nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C và 96 bệnh nhân mắc virus viêm gan mạn tính nhưng không có ung thư gan, cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ 3 dấu ấn AFP, AFP-L3, PIVKA-II ở hai nhóm [134]. Cũng nghiên cứu tại Mỹ, tác giả
113
Marrero và cộng sự cũng nhận thấy nồng độ 3 dấu ấn cao hơn ở nhóm UTBMTBG so với nồng độ trung bình ở các bệnh nhân xơ gan (417 bệnh nhân xơ gan và 419 bệnh nhân UTBMTBG) [135]. Nghiên cứu của tác giả Best và cộng sự, nồng độ trung bình của các dấu ấn ở nhóm UTBMTBG, giá trị AFP là 39,35 ± 12.329,3; giá trị AFP-L3 là 16,15 ± 21,3; và giá trị PIVKA-II là 13,82 ± 1.768,6; đều cao hơn có ý nghĩa có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng gồm các bệnh lý gan lành tính [89].
Bệnh nhân chẩn đoán UTBMTBG có tiên lượng phụ thuộc vào mục đích và liệu pháp điều trị, với các phương pháp chữa bệnh như cắt gan, điều trị cắt bỏ cục bộ hoặc ghép gan, thường dành cho bệnh nhân ở giai đoạn đầu [136]. Tỷ lệ sống sau 5 năm đối với UTBMTBG giai đoạn tiến triển là dưới 10% trong khi bệnh nhân ở giai đoạn đầu khả năng sống sót tốt hơn đáng kể, dao động từ 50 đến 80% [15]. Phát hiện UTBMTBG sớm được cải thiện do:
giám sát tích cực bệnh nhân có nguy cơ (nghĩa là xơ gan); hoặc các bệnh nhân có các triệu chứng rất mờ nhạt (ví dụ, khó chịu ở bụng, mất bù gan). Giám sát tích cực dẫn đến xác suất phát hiện ở giai đoạn sớm cao nhất và một số nghiên cứu theo dõi dọc đã chỉ ra rằng giám sát UTBMTBG có liên quan đến tỷ lệ phát hiện sớm được cải thiện và tỷ lệ sống sót của bệnh nhân nói chung [137]. UTBMTBG thường được chẩn đoán thông qua chẩn đoán hình ảnh (ví dụ, CLVT / CHT) hoặc sinh thiết gan, tuy nhiên để phát hiện sớm, phải có chiến lược để tiến hành xét nghiệm như vậy. Hiệp hội gan mật Mỹ khuyến cáo giám sát bằng siêu âm bụng có hoặc không có α-fetoprotein (AFP) định kỳ 6 tháng ở tất cả các bệnh nhân bị xơ gan và ở một số bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính . Việc đưa AFP vào các biện pháp giám sát còn gây tranh cãi do lo ngại về tính đặc hiệu dẫn đến dương tính giả và độ nhạy hạn chế trong phát hiện sớm, do đó có các hướng dẫn khác nhau về cách tiếp cận tối ưu để giám sát [138].
114
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ dấu ấn huyết thanh trung bình còn có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ trung bình các dấu ấn ở nhóm u máu gan và nhóm UBMTBG sớm (giai đoạn O và A theo phân loại Barcenola) và giai đoạn muộn (giai đoạn B, C, D theo theo phân loại Barcenola) trừ dấu ấn AFP (pAFP = 0,50; pAFP-L3< 0,001; pPIVKA II < 0,001). Kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu của các tác giả: Marrero và cộng sự (n1= 419 bệnh nhân UTBMTBG (208 UTBMTBG giai đoạn sớm), n2= 408 bệnh nhân xơ gan), Park và cộng sự (n1= 79 bệnh nhân UTBMTBG (56 UTBMTBG giai đoạn sớm), n2= 77 bệnh nhân bệnh gan mạn tính) [135].
Kể từ báo cáo đầu tiên của tác giả Liebman và cộng sự [139], PIVKA-II đã được xác định là một dấu ấn đặc hiệu cao đối với ung thư biểu mô tế bào gan và là yếu tố tiên lượng cho chẩn đoán sớm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan [140], [141]. Trong nhiều nghiên cứu, người ta đã phát hiện ra rằng phép đo kết hợp PIVKA-II và AFP có độ nhạy dao động từ 47,5% đến 94,0%
và độ đặc hiệu dao động từ 53,3% đến 98,5% trong chẩn đoán sớm ung thư biểu mô tế bào gan và các giá trị này vượt trội hơn so với các dấu ấn riêng lẻ.
Ngoài ra, tác giả Pote và cộng sự [142] đã cho thấy PIVKA-II có thể hữu ích trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan sớm và được sử dụng như một dấu hiệu dự đoán về sự xâm lấn của vi mạch. Nghiên cứu của chúng tôi ủng hộ vai trò của PIVKA-II kết hợp với AFP làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG: khi kết hợp AFP và PIVKA-II, diện tích dưới đường cong AUROC được ghi nhận là 0,879, có giá trị chẩn đoán tốt đối với UTBMTBG. Kết quả của chúng tôi tương tự với các tác giả trên thế giới. Độ nhạy và độ đặc hiệu của khả năng phát hiện UTBMTBG giai đoạn đầu của PIVKA-II nằm trong khoảng từ 48 - 62% và 81 - 98%, tương ứng [135]. Bổ sung vitamin K có thể che dấu chẩn đoán UTBMTBG vì nó làm giảm nồng độ PIVKA-II trong huyết thanh.
115
Độ nhạy của PIVKA-II tăng khi tăng kích thước khối u và kết hợp mức PIVKA-II và AFP có thể tăng độ nhạy của PIVKA-II lên đến 80% đối với các khối u lớn (> 3 cm) và 70% đối với các khối u nhỏ (2 -3 cm). Kết quả của chúng tôi nhận thấy PIVKA-II ở BN có khối u <2 cm 378 (359,8-583,0); 2-5cm là 201,5 (16-4196) và >2-5cm là 618,5 (12,5-47499).
PIVKA-II cũng vượt trội so với AFP trong việc phân biệt UTBMTBG với xơ gan tiềm ẩn với độ nhạy 86% và độ đặc hiệu 93%. PIVKA-II là một dấu hiệu tốt hơn cho nguyên nhân virus của bệnh xơ gan và UTBMTBG với diện tích dưới đường cong AUROC 0,76, trong khi diện tích dưới đường cong AUROC của PIVKA-II trong nguyên nhân không do virus là 0,65 [131].
Mặc dù thiếu xác nhận chính thức giai đoạn III hoặc gia đoạn IV, PIVKA-II được sử dụng ở nhiều quốc gia trên toàn thế giới để phát hiện sớm UTBMTBG. Nó được bao gồm trong điểm GALAD, do đó, nó đã được xác nhận là một phần của bảng điều khiển trong bối cảnh đó.
Ngoài ra, một dạng của AFP là AFP-L3, liên kết với một loại thảo dược (Lens culinaris agglutinin) và hiển thị nồng độ huyết thanh phù hợp với mức AFP trong huyết thanh người [143]. AFP-L3 phản ứng với L culinaris agglutinin A và nó là một biến thể fucosyl hóa của AFP. Để phân biệt sự gia tăng AFP do ung thư biểu mô tế bào gan hoặc bệnh gan lành tính, có thể sử dụng L3 [144]. Điều đó có nghĩa là so với tổng mức AFP, đồng vị AFP-L3 dường như chính xác hơn để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan [145].
Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy nồng độ AFP-L3 ở nhóm UTBMTBG cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm u máu tế bào gan, và ở nhóm UTBMTG giá trị AFP-L3 khối u 2cm là 29,3 (15-45,1); 2-5cm là 18,7 (0,5-69,5), và >5cm là 23,3 (0,5-85,4). Tác giả Choi và cộng sự, nếu tập trung và nhóm UTBMTBG có knồng độ AFP <20 ng/ml, tỷ lệ AFP-L3 ở nhóm UTBMTBG cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh gan mạn tính [60]. Kết quả này có ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị UTBMTBG, vì những bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sớm đặc biệt là
116
cơ hội được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật, thời gian sống thêm dài hơn so với UTBMTBG giai đoạn muộn. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự với Choi, ở 38 BN UTBMTBG có AFP<20ng/ml nồng độ AFP cao hơn ngưỡng chẩn đoán với giá trị trung bình18,7±12,9%, trung vị 17,2% (0,5-45,1).
AFP-L3 huyết thanh chủ yếu có nguồn gốc từ các tế bào ung thư gan, và mức độ của nó được đề xuất sẽ tăng tuyến tính với sự phát triển của ung thư gan trong một số nghiên cứu. Nghiên cứu trước cho thấy AFP-L3 ở bệnh nhân ung thư gan giai đoạn đầu có AFP thấp có tổng độ nhạy từ 50,00% đến 60,00% đối với ung thư gan và 80,00% đến 90,00% đối với ung thư gan có đường kính ≥5 cm [146]. Độ đặc hiệu trên 95,00%, cao hơn đáng kể so với tổng xét nghiệm AFP. Các nghiên cứu trước đã phát hiện ra rằng 41% bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan có thể phát hiện sự gia tăng đáng kể AFP-L3 trong vài tháng đầu sau khi chẩn đoán hình ảnh ung thư gan [147]. Nghiên cứu của tác giả Y Pan và cộng sự [148] cũng cho thấy độ đặc hiệu của AFP-L3 ở 125 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan là 91,4% và độ chính xác là 84,9%, cao hơn AFP. Tuy nhiên, độ nhạy của AFP-L3 thấp, chỉ 70,4% và độ nhạy của nó là thấp nhất trong phát hiện đơn lẻ [148].
Một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện bởi tác giả Shiraki và cộng sự [149] cho thấy 9 (41%) bệnh nhân trong số 21 bệnh nhân ung thư gan cho thấy nồng độ AFP-L3 cao ở 12 tháng trước khi chẩn đoán hình ảnh, và tỷ lệ AFP-L3 trên tổng AFP là độc lập với mức huyết thanh của tổng AFP [150].
Nếu nồng độ AFP-L3 trong huyết thanh đặc hiệu cao với ung thư biểu mô tế bào gan, nó có thể được sử dụng để sàng lọc những người có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao và do đó tạo điều kiện cho chẩn đoán sớm và bắt đầu điều trị kịp thời [151]. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ xác định AFP ở một thời điểm, chưa có dữ liệu theo dõi dọc ở các bệnh nhân ở nhóm BN nguy cơ cao: nhóm BN viêm gan B mạn, nhóm BN xơ gan để xác định nhận xét trên
117
Chúng tôi chú ý đặc biệt đến số 40% BN UTBMTBG không có tăng AFP-một thách thức với các bác sĩ tiêu hóa và ung thư học. Số bệnh nhân có nồng độ AFP <20 ng/ml là 38 bệnh nhân chiếm 42,2%. Như vậy theo ngưỡng cut-off 20 ng/ml, AFP không tăng trong 40% các trường hợp UTBMTBG. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của Berhane và cộng sự với số ca UTBMTBG có AFP <20 ng/ml tại Anh, Đức, Nhật lần lượt là 39,4%, 43,3%, 48,7%. Hạn chế về độ nhạy trong phát hiện ung thư gan của AFP đòi hỏi cần thay thế bằng các dấu ấn ung thư khác trong chương trình tầm soát UTBMTBG có sử dụng dấu ấn sinh học [50].
4.2.2.2. Giá trị và ngưỡng cắt của các dấu ấn ung thư trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
AFP là một chỉ số lâu đời để sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt nam, nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu của nó được báo cáo còn chưa tương xứng với sự mong đợi của các nhà lâm sàng và đã không được đề nghị sử dụng để sàng lọc ung thư gan trong phiên bản 2011 của Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) [138]. Hơn nữa, trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có mức AFP cao hơn thì có khối u lớn hơn, nồng độ bilirubin cao hơn [152]. Một nghiên cứu khác của tác giả Y Pan và cộng sự đã cho thấy, trong thử nghiệm đơn lẻ, độ nhạy của AFP cao hơn AFP-L3 và thấp hơn PIVKA-II, độ đặc hiệu và độ chính xác thấp nhất, nhưng cả hai đều trên 80,00% và diện tích dưới đường cong AUROC của AFP là 0,867, được coi là một chỉ số sàng lọc cho UTBMTBG [148]. Trong nghiên cứu chúng tôi, giá trị cho diện tích dưới đường cong AUROC cửa AFP trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan là 0,805.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng PIVKA-II có thể hữu ích trong chẩn đoán sớm các khối u ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ [153], [154]. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng AFP-L3 có thể cải thiện tỷ lệ phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan khi kết hợp với PIVKA- II [155], [156],
118
[157]. Ngoài ra, tác giả Lim và cộng sự [158] cho thấy rằng việc kết hợp AFP, AFP-L3 và PIVKA-II đã cải thiện độ chính xác chẩn đoán cho ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân xơ gan so với sử dụng từng dấu hiệu riêng lẻ. Tại Nhật Bản, các dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3 và PIVKA-II được bảo hiểm y tế quốc gia của Nhật Bản bảo hiểm dưới dạng dấu ấn sinh học huyết thanh trong các cơ sở lâm sàng và các xét nghiệm này thường được sử dụng để sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan [159]. Theo Hướng dẫn của Hiệp hội Gan học Nhật Bản, là hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng đầu tiên cho ung thư biểu mô tế bào gan tại Nhật Bản, các dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3 và PIVKA-II nên được đo trong khoảng thời gian từ 3 đến 4 tháng ở nhóm có nguy cơ rất cao (bệnh nhân mắc xơ gan liên quan đến HBV hoặc HCV) và trong khoảng thời gian 6 tháng ở nhóm có nguy cơ cao (bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính liên quan đến HBV hoặc HCV do xơ gan do các nguyên nhân khác) [160], [161].
Tuy nhiên, tác giả Sang Joon Park và cộng sự [162] thấy rằng sự kết hợp giữa PIVKA-II và AFP là mô hình có giá trị nhất để phát hiện . Tác giả Sang Joon Park và cộng sự đã thực hiện so sánh trực tiếp về tính hữu ích của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II cả riêng lẻ và kết hợp trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan, và thấy rằng AFP là dấu ấn riêng lẻ tốt nhất để phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào gan và xơ gan (độ nhạy 68,35%, độ đặc hiệu 81,82%, AUROC 0,751). Trong số tất cả các kết hợp của dấu ấn sinh học, sự kết hợp của PIVKA-II >40 mAU / ml và AFP> 10 ng / ml có diện tích dưới đường cong AUROC cao nhất (0,765), với độ nhạy 55,70% và độ đặc hiệu là 97,40%. Các kết hợp khác của 2 hoặc 3 dấu ấn không cung cấp khả năng chẩn đoán vượt trội hơn.
Chúng tôi đã đánh riêng rẻ giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, kết quả cho thấy tất các dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3, và PIVKA-II đều có giá trị chẩn đoán tốt.
119
Dùng chỉ số Youden J để tìm điểm cắt, chúng tôi thu được kết quả - Tỷ lệ AFP-L3 có: J= max (Se +Sp) – 1 =0,666. Giá trị cắt tối ưu là 10,0%;
- Tỷ lệ AFP có: J= max (Se +Sp) – 1 =0,311. Giá trị cắt tối ưu là 12,6 (ng/ml);
- Tỷ lệ PIVKA II có: J= max (Se +Sp) – 1 =0,556. Giá trị cắt tối ưu là 42,5 (ng/ml).
Tại điểm cắt AFP là 12,6%, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan tương ứng là 66,7% và 64,4%. Tại điểm cắt AFP-L3 là 10,0%, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan cùng ở 83,3%. Tại điểm cắt PIVKA II là 42,5%, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan tương ứng là 85,6% và 70,0%.
Chúng tôi cũng đã xem xét giá trị chẩn đoán UTBMTBG của AFP-L3, PIVKA-II và điểm GALAD ở những bệnh nhân có nồng độ AFP <20 ng/ml.
Đối với chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ở nhóm AFP <20 ng/ml, chúng tôi nhận thấy, điểm cut-off của giá trị AFP-L3 là 10%, ứng với độ nhay 80,6%
và độ đặc hiệu 83,6%; Điểm cut-off của giá trị PIVKA-II là 25 mAU/ml, ứng với độ nhạy 83,3% và độ đặc hiệu 68,9%; Điểm cut-off của giá trị GALAD là -2,27, ứng với độ nhạy 91,7% và độ đặc hiệu 95,1%. Một nghiên cứu khác tại Nhật ở 270 BN UTBMTBG có AFP<20ng/ml cũng cho thấy giá trị phối hợp của AFP-L3 với PIVKAII có tác dụng làm tăng đáng kể độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn đoán: Giai đoạn 1 với 89 BN khi phối hợp 2 dấu ấn giá trị chẩn đoán tăng gấp đôi, các khối u ở giai đoạn muộn hơn cũng cho thấy điều này, tương tự với khối u có kích thước nhỏ khi phối hợp AFP-L3 và PIVKA-II giá trị chẩn đoán cũng tăng gấp đôi và trong trường hợp khối u>5cm giá trị chẩn đoán xác định tăng lên 90% [163].
120
Bảng 4.2 Nồng độ AFP-L3 và PIVKA-II theo phân loại TNM và kích thước khối u [163]
Đặc điểm Số lượng AFP-L3 (%)
PIVKA-II (mAu/ml)
AFP-L3 và/hoặc PIVKA-II Phân
loại TNM
I 89 38,4 20,2 44,9
II 127 42,5 57,5 71,7
III 47 53,2 53,2 74,5
IV 7 28,6 71,4 85,7
Kích thước khối u
≤ 2cm 123 36,6 24,4 48,8
>2 và ≤ 3cm 63 46 52,4 65,1
>3 và ≤ 5cm 52 44,2 63,5 80,8
>5cm 32 46,9 78,1 90,6
Trong nghiên cứu của chúng tôi, giá trị chẩn đoán cao nhất đối với dấu ấn PIVKA-II, với diện tích dưới đường cong AUROC trong chẩn đoán bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là 0,8749. Diện tích dưới đường cong AUROC tương ứng với dấu ấn AFP và AFP-L3 là 0,805 và 0,8723. Đáng chú ý, diện tích dưới đường cong AUROC của các dấu ấn riêng biệt và khi kết hợp đều có giá trị chẩn đoán tốt đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (trên 0,8).
Điểm số GALAD
Các nghiên cứu về bệnh học cho thấy sinh học khối u UTBMTBG rất không đồng nhất, các chất liệu tổng hợp của dấu ấn sinh học và các yếu tố lâm sàng liên quan đến nguy cơ UTBMTBG đã được nghiên cứu để cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của phát hiện sớm UTBMTBG. Một mô hình như vậy,
121
được đặt tên là điểm số GALAD là dấu ấn sinh học giai đoạn III và sử dụng các biện pháp khách quan về giới tính, tuổi tác, AFP, AFP-L3) và des-carboxyprothrombin (PIVKA-II) [164]. Điểm GALAD đã được xác nhận ở những bệnh nhân bị UTBMTBG với khả năng phân biệt giữa UTBMTBG, xơ gan và các khối u ác tính gan khác (ví dụ, ung thư đường mật). Một số phân tích gộp đã được sử dụng để cung cấp xác nhận giai đoạn III của mô hình này - hai trung tâm ở Anh sử dụng số liệu từ 833 bệnh nhân (394 bị UTBMTBG và 439 bị bệnh gan mãn tính) và được xác nhận trong các đoàn hệ độc lập của 6834 bệnh nhân ở Nhật Bản, Đức và Hồng Kong (2430 với UTBMTBG và 4404 bị bệnh gan mãn tính). 1038 bệnh nhân trên tất cả các trung tâm có UTBMTBG giai đoạn đầu, được xác định là kích thước khối u nhỏ hơn 3 cm.
Độ nhạy của GALAD dao động từ 80 - 91%, trong khi độ đặc hiệu dao động từ 81 đến 90% tùy theo các nghiên cứu [50].
Hình 4. 1 Chẩn đoán UTBMTBG khi phối hợp các dấu ấn [96]
Từ nghiên cứu đầu tiên của Toyota cho thấy khi phối hợp các dấu ấn giúp cho chẩn đoán UTBMTBG cho hơn 95% các trường hợp. Trong nghiên cứu của chúng tôi: Giá trị chẩn đoán cao nhất dựa vào điểm GALAD (mô