Cơ chế bệnh sinh của đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1. Cơ chế bệnh sinh chung của các bệnh RLCHBS

Sơ đồ 1.2. Cơ chế bệnh sinh gây ra các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Theo sơ đồ trên, quá trình chuyển hóa bình thường từ các cơ chất của các quá trình chuyển hóa, dưới tác động của các enzym và các yếu tố đồng vận đến sản phẩm chuyển hóa cuối cùng và tạo năng lượng, nhưng trên những bệnh nhân bị RLCHBS, do thiều hụt một trong các enzym và các yếu tố đồng vận gây tắc nghẽn các quá trình chuyển hóa tiếp theo, gây ứ đọng các chất độc của quá trình chuyển hóa, đồng thời không tao ra được sản phẩm chuyển hóa cuối cùng, thiếu năng lượng cung cấp cho cơ thể [30].

Hầu hết các RLCH gây ra do sự thiếu hụt một enzym duy nhất, phá vỡ một bước nào đó của con đường chuyển hóa. Ít gặp hơn, những đột biến hoặc thay đổi bất thường của nhiều enzym có thể ảnh hưởng đến nhiều bước của quá trình chuyển hóa. Điều này sẽ dẫn tới tích tụ các chất ở trước chỗ bị gián đoạn và thiếu hụt các chất ở sau chỗ gián đoạn. Tuy nhiên, một enzym có thể bao gồm nhiều tiểu đơn vị, được mã hóa bởi nhiều gen khác nhau, và xúc tác nhiều phản ứng trao đổi chất. Mặt khác, thiếu hụt ở nhiều enzym khác nhau

cũng có thể dẫn tới cùng một kiểu hình lâm sàng [31]. Các biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân sẽ được gây ra bởi hai cơ chế chính:

Do sự tích lũy các chất chuyển hóa độc hại, gây ra các biểu hiện nhiễm độc cấp tính hay mạn tính nhóm này bao gồm:

- Các rối loạn chuyển hóa của protein: RLCH acid amin, RLCH acid hữu cơ, RLCH chu trình ure, RLCH carbohydrat, rối loạn dự trữ lysosome.

- Rối loạn kết hợp với sự thiếu hụt năng lượng. Các dấu hiệu cơ năng và

thực thể của bệnh nhân gây ra bởi sự thiếu hụt sản xuất và sử dụng năng lượng ở gan, cơ tim, cơ xương hay não bộ. Những RLCH kiểu này cũng có thể có các triệu chứng liên quan đến sự tích lũy các hợp chất độc hại. Những RLCH kiểu này bao gồm: bất thường trong quá trình oxy hóa acid béo, rối loạn sản xuất và sử dụng carbohydrat, các rối loạn của ty thể, các RLCH của peroxisome [13].

1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh của đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

* Cơ chế gây độc do tăng amoniac cấp tính

Amoniac có thể tự do qua hàng rào máu não, sự di chuyển qua hàng rào máu não tỷ lệ thuận với nồng độ amoniac và huyết áp động mạch, dẫn tới RLCH trao đổi chất có thể xảy ra với nồng độ amoniac trong não tăng cao hơn máu ngoại vi. Amoniac trong máu ngấm nhanh vào trong não và gây ra phù tế bào hình sao, dẫn đến phù tế bào và mất chức năng neuron [32],[33].

* Thiếu hụt năng lượng trong chu trình urê

Tăng amoniac máu cản trở hoạt động của Na-K-ATPase hoặc sự thiếu năng lượng hoặc các cơ chế kích thích sẽ làm mất khả năng bơm natri- kali, cho phép natri ngoại bào và nước vào tế bào, dẫn đến phù tế bào, tiêu protein, suy thoái ty thể và sản xuất gốc tự do.

Ảnh hưởng cuối cùng của amoniac lên não có thể chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố khác như giai đoạn phát triển của sự phát triển trí não, các triệu chứng của hội chứng tăng áp lực nội sọ có thể phụ thuộc vào tuổi.

Sự thay đổi các chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể trong tăng amoniac máu. Sự thay đổi của hệ thống truyền dẫn thần kinh đã được mô tả trong tăng amoniac máu. Trong trường hợp nồng độ amoniac cao, sự tham gia của thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), glutamate dẫn tới thoái hóa tế bào thần kinh và có thể tử vong [32],[34].

* Sinh lý bệnh thay đổi trong rối loạn chu trình urê

Tăng amoniac cấp tính có tác động ảnh hưởng đến chất trắng của não, cũng có bằng chứng cho thấy RLCH chu trình urê ảnh hưởng đến nhân xám trung ương [34].

* Ảnh hưởng đến chuyển hóa toan kiềm

Rối loạn toan kiềm: hay gặp ở trẻ sơ sinh bị RLCHBS, phổ biến nhất là toan hỗn hợp, trẻ biểu hiện thở rên, khó thở, tuy nhiên có 2 dấu hiệu sau đây:

thứ nhất toan chuyển hóa dai dẳng với tưới máu mô bình thường có thể gợi ý RLCH acid hữu cơ hoặc toan lactic bẩm sinh. Thứ hai kiềm chuyển hóa ở những trẻ không phải thở máy có thể gợi ý tăng amoniac máu.

Rối loạn chuyển hóa acid hữu cơ, acid béo, acid amin gây tích tụ các chất chuyển hóa trung gian, tăng các acid gốc tự do…, gây toan chuyển hóa mất bù [8].

* Chuyển hóa ceton

Ceton lưu thông trong máu dưới dạng 3-OH butyrate và acetoacetate.

Nồng độ ceton trong máu chủ yếu phụ thuộc vào sản xuất và sử dụng. Nồng độ ceton trong máu bình thường thường ở khoảng 0,2 mmol/l [35]. Ceton tồn tại

lâu dài hoặc không liên tục có thể được tìm thấy trong một số RLCHBS như RLCH của ceton, RLCH acid Propionic, Methylmalonic và Isovaleric, bệnh dự trữ glycogen tuýp 0 và III cũng như pyruvate carboxylase [36].

* Cơ chế của bệnh não chuyển hóa

Các cơ chế của bệnh não chuyển hóa cấp tính rất phức tạp, bao gồm thay đổi lưu lượng máu não, dịch chuyển, rối loạn hoặc dẫn truyền thần kinh, thay đổi năng lượng cung cấp cho não và hàng rào máu não, tổn thương gốc tự do và quá trình chết theo chương trình [37].

Tăng amoniac máu: nguyên nhân chính của bệnh não trong RLCH chu trình urê là tăng nồng độ amoniac. Ở giai đoạn đầu bệnh nhân thường có thay đổi hành vi kín đáo, tăng amoniac máu nặng sẽ dẫn tới phù não, có thể tử vong. Độc tính của amoniac bao gồm: thay đổi điện sinh lý, thay đổi cung cấp dinh dưỡng cho não, thay đổi dẫn truyền thần kinh và thay đổi mạch máu. Tác dụng trực tiếp của amoniac bao gồm thay đổi siêu phân cực màng và

serotonin. Tăng amoniac máu cũng dẫn đến sự tích tụ glutamine trong não, gây ra thay đổi thẩm thấu, phù tế bào hình sao làm thay đổi thứ phát cấp máu lên não, giảm cung cấp các chất dinh dưỡng và năng lượng [38].

1.1.4. Biểu hiện lâm sàng của đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh