Các thuốc điều trị

Vai trò quan trọng nhất của insulin là cho phép tế bào sử dụng glucose để tạo năng lượng. Insulin được tuyến tụy bài tiết khi glucose tăng cao như sau khi ăn một bữa ăn giàu năng lượng. Khi đó insulin hoạt động như một chìa khóa để mở cửa tế bào giúp tế bào sử dụng glucose để tạo năng lượng.

Hình 1.3. Cơ chế hoạt động của insulin [53]

Khi glucose tăng cao trong máu, insulin giúp quá trình dự trữ glucose dưới dạng glycogen ở gan, cơ và và tế bào mỡ để cơ thể sử dụng khi cần nhu cầu cao về năng lượng. Insulin kích thích dự trữ glycogen ở gan, nhưng khi gan đã bão hòa glycogen, glucose sẽ được dự trữ ở mô mỡ (tổng hợp lipoprotein).

Nếu không có insulin, cơ thể không thể sử dụng glucose để tạo năng lượng trong tế bào dẫn đến glucose tăng cao trong máu gây ĐTĐ, nếu không được điều trị sẽ gây nhiều biến chứng nặng về thần kinh, mắt, thận và chi.

Trong trường hợp nặng, thiếu insulin sẽ dẫn đến tế bào không sử dụng được glucose để sinh năng lượng, vì vậy phải sử dụng chất béo dự trữ để tạo ra năng lượng. Quá trình đốt cháy chất béo để tạo năng lượng sẽ giải phóng thể xê tôn vào máu, điều này có thể dẫn đến tình trạng nhiễm toan xê tôn gây nguy hiểm đến tính mạng.

Năm 1922, Banting và Best [54] đã chiết xuất insulin từ động vật để điều trị cho người bị ĐTĐ typ 1, những insulin này mang tên loài động vật được chiết xuất như insulin bò, insulin lợn hoặc insulin bò/lợn. Năm 1986, insulin người tái tổ hợp lần đầu tiên được lưu hành trên thị trường. Vì được sản xuất qua Escherichia coli, nên tính kháng nguyên yếu hơn so với insulin động vật và phần lớn đã thay thế việc sử dụng insulin động vật.

Bảng 1.2. Tóm tắt dữ liệu về các loại insulin hiện có trên thị trường [55].

Loại

Bắt đầu tác dụng (phút)

Đỉnh tác dụng (phút)

Thời gian tác dụng

(giờ) Tác dụng rất nhanh

Lispro Aspart Glulisine

Insulin người (rDNA) dạng bột hít

5-15 5-15 5-15 5-15

90 30-90 30-90 30-90

< 5

<5

<5 5-8

Tác dụng nhanh: Regular 30-60 2-3 5-8

Tác dụng bán chậm: NPH 2-4 4-10 10-16

Tác dụng chậm (kéo dài) Glargine (Lantus) Detemir (Levemir)

2-4 3-8

Không Không

20-24 6-23*

Insulin trộn:

- Humalog Mix 75/25 - Humalog Mix 50/50 - NovoLog Mix 70/30

- 70% NPH/30 insulin regular

5-15 5-15 5-15 30-60

Kép Kép Kép Kép

10-16 10-16 10-16 10-16

* Thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều; NPH: neutral protamine Hagedorn 1.5.2.2. Sulfonylureas

Cấu trúc chung của sulfonylurea gồm gốc sulfonyl và ure khác nhau ở vị trí R. Tỷ lệ Ar và R đặc trưng cho tính hấp thu lipid trong khi gốc -SO2- NH-CO-NH- đặc trưng cho tính hấp thụ nước. Những nhóm cấu trúc này cần cho hoạt động của thuốc, nhưng số lượng nhóm hấp thu lipid Ar và R khác nhau về (gắn với receptor của SU) chuyển hóa, tác dụng và thải trừ thuốc [56].

Tất cả các SU có tính acid yếu và tính ion mạnh ở pH sinh lý. Tính ion hóa chi phối khả năng của thuốc (ái lực), khả năng gắn với protein huyết tương (>95%) và tương tác thuốc [56].

SU thế hệ thứ nhất đã ra đời vào năm 1966 với chlorpropamide, tolbutamide, tolaza-mide và acetohexamide. Thế hệ SU thứ nhất có một số tác dụng ngoại ý và bắt đầu bị phê phán chỉ vài năm sau khi được lưu hành trên thị trường. Thời gian bán hủy kéo dài, tính chọn lọc kém trên tế bào beta tụy, và làm tăng khả năng nhiễm acid lactic nếu kết hợp với phenformin, một dẫn xuất biguanide được sử dụng rộng rãi tại Hoa Kỳ lúc bấy giờ, là những hạn chế chính của nhóm SU thế hệ thứ nhất. Tình trạng hạ glucose máu nặng và kéo dài, gây tăng cân cũng là các lo ngại làm cho các bác sĩ lâm sàng hạn chế dần việc sử dụng nhóm SU thế hệ thứ nhất. Chính các bất lợi này đã tạo điều kiện cho nhóm SU thế hệ thứ hai ra đời vào năm 1972 với glibenclamide (glyburide), glipizide, gliclazide và glimépiride. Sự ra đời của thế hệ thứ hai được xem như phiên bản hoàn hảo hơn và khắc phục gần như triệt để các bất lợi của thế hệ đầu tiên; đặc biệt là hai thuốc glimépiride và gliclazide [57].

Cơ chế tác dụng tại tuyến tụy diễn ra một khi SU gắn kết với các SUR đặc hiệu trên màng tế bào β tụy, kênh K_ATP vận chuyển K⁺ sẽ bị đóng lại.

Kênh này cũng sẽ bị đóng lại dưới tác dụng của một số chất mà sự chuyển hóa cần đến vai trò của insulin như glucose và acid amin qua cơ chế làm tăng nồng độ ATP hay tăng tỉ lệ ATP/ADP nội bào. Sự đóng kênh K⁺ sẽ gây ra hiện tượng khử cực do giảm tính thấm K⁺ của tế bào β tụy. Để cân bằng điện tích hai bên màng tế bào β, kênh Ca⁺⁺ sẽ được mở ra. Khi kênh Ca⁺⁺ được mở ra, Ca⁺⁺ sẽ đi vào tế bào làm tăng nồng độ Ca⁺⁺ nội bào. Một protein nội bào là calmodulin sẽ kết hợp với Ca⁺⁺ qua phản ứng phosphoryl-hóa. Phức hợp Ca⁺⁺- calmodulin sẽ đưa các hạt chế tiết insulin đến sát màng tế bào beta tụy và kết quả là insulin sẽ được phóng thích [58].

Hình 1.4. Sơ đồ điều hòa bài tiết insulin và cơ chế tác dụng của SU [59]

Hiệu quả hạ glucose máu và tác dụng ngoại ý của các SU phụ thuộc vào ái lực và tốc độ gắn kết của từng loại SU với thụ thể trên bề mặt tế bào β tụy.

Ái lực thấp và tốc độ gắn kết nhanh sẽ làm tăng hiệu quả kiểm soát glucose máu và hạn chế tác dụng ngoại ý (gây hạ glucose máu quá mức) của SU. Tính đặc hiệu của SUR đối với từng loại SU vẫn chưa được chứng minh rõ.

Ngoài ra còn có cơ chế tác dụng ngoài tụy: Sulfonylureas làm giảm glucagon trong máu. Cơ chế gây nên tác dụng này hiện nay chưa được rõ nhưng có thể do tác dụng ức chế gián tiếp do giải phóng insulin và somatostatin; Sulfonylureas cũng có thể làm tăng tác dụng của insulin tại các mô đích.