Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

Tại Việt Nam, do bệnh hiếm gặp và tiên lượng nặng nên có rất ít nghiên cứu về UNBVM được báo cáo. Báo cáo của Phạm Trọng Văn và cộng sự (2016) nghiên cứu hồi cứu trong 10 năm (2004-2013) có 289 bệnh nhân UNBVM được điều trị cắt bỏ nhãn cầu tại Bệnh viện Mắt trung ương [9], nhưng không đề cập được số liệu về việc điều trị bảo tồn nhãn cầu, do bệnh nhân UNBVM thường đến ở giai đoạn muộn (nhóm D,E) thậm chí khi khối u đã xuất ngoại nên chủ yếu vẫn là điều trị cắt bỏ nhãn cầu để bảo tồn tính mạng cho bệnh nhân. Nghiên cứu bước đầu của việc phối hợp điều trị hóa chất toàn thân và điều trị tại mắt theo báo cáo của Phạm Thị Việt Hương và cs (2009), trên 33 bệnh nhi chẩn đoán xác định UNBVM điều trị tại bệnh viện K từ 6/2005 đến 10/2009, sau 6 đợt hóa trị phác đồ Etoposide + Carboplatin tỷ lệ bảo tồn chung là 90,9%, nhưng chủ yếu là nhóm bệnh giai đoạn nhẹ. Cũng theo nghiên cứu này theo dõi 52 tháng, 81,8% đang sống khỏe mạnh, sống thêm không bệnh trung bình 17,2±16 tháng, tối đa 48 tháng [92]. Báo cáo của Nguyễn Ngọc Châu Trang và cộng sự (2014), nghiên cứu trên 52 mắt của 52 bệnh nhân UNBVM giai đoạn sớm (nhóm A,B,C) được điều trị bảo tồn bằng laser Diode phối hợp với hóa chất toàn thân, kết quả đáp ứng tốt, khối u thoái triển hoàn toàn với tỷ lệ 74,1% (nhóm A), 42,9% ( nhóm B ) và 50,0% ( nhóm C) [93]. Tuy vậy, chưa có báo cáo nào nghiên cứu về các phương pháp điều trị bảo tồn tại mắt (laser, lạnh đông) đơn thuần hoặc phối hợp hóa chất toàn thân trên các nhóm UNBVM nội nhãn.

1.3.1. Phân nhóm bệnh UNBVM

Cũng như tất cả các bệnh lý khác, nếu có hệ thống phân loại tốt sẽ có sự lựa chọn các phương pháp điều trị phù hợp và hiệu quả điều trị sẽ được nâng cao. Do vậy, việc phân loại UNBVM chuẩn có ý nghĩa vô cùng to lớn trong chỉ định điều trị và tiên lượng. Mặc dù điều trị bảo tồn nhãn cầu trong UNBVM bắt đầu từ những năm đầu của thế kỷ 20 nhưng đến năm 1963, phân loại Reese - Ellsworth mới được công bố và áp dụng rộng rãi trên thế giới.

Phân loại này chia các khối UNBVM nội nhãn thành 5 nhóm từ nhẹ đến nặng (RE I đến V), về cơ bản vẫn xác định tiên lượng điều trị bảo tồn nhãn cầu theo đáp ứng với điều trị bằng xạ trị [94]. Từ những năm đầu 1990, các nhà nghiên cứu thấy rằng hóa trị toàn thân giúp khối u đáp ứng tốt, giảm tác dụng phụ của tia xạ (tại chỗ và toàn thân), có thể thay thế được phương pháp xạ trị ngoài trong điều trị bảo tồn nhãn cầu. Do vậy từ năm 2003, phân loại UNBVM nội nhãn quốc tế (International Intraocular Retinoblastoma Classification – IIRC) [95] đã được áp dụng rộng rãi. Phân loại này chia UNBVM nội nhãn thành 5 nhóm dựa trên kích thước, vị trí khối u và mức độ phát tán u (trong dịch kính và /hoặc dưới võng mạc) theo các mức độ từ nhẹ đến nặng ( nhóm A, B, C, D, E) [96].

Sau quá trình áp dụng phân loại mới, các nhà khoa học thấy rằng có một số thay đổi về tiên lượng điều trị của nhóm E nên phân loại Quốc tế về UNBVM (International Classification of Retinoblastoma – ICRB) (bảng 1.2) ra đời. Đến năm 2011 nhóm ung thư nhi (Children’s Oncology Group – COG) đã chính thức áp dụng phân loại này. Phân loại này có giá trị cao do dựa vào tiến triến tự nhiên của khối u từ giai đoạn sớm đến giai đoạn muộn (nhóm E là ranh giới giữa khối u còn trong nội nhãn và xuất ngoại); khả năng điều trị bảo tồn được nhãn cầu giảm dần thì nguy cơ cắt bỏ nhãn cầu tăng dần. Tỷ lệ điều trị bảo tồn nhãn cầu giảm dần từ nhóm A (95 - 100%), đến nhóm B (85 - 100%), nhóm C (70 - 95%), nhóm D

(20 - 75%) và thấp nhất ở nhóm E (0 - 70%) tùy thuộc và các nghiên cứu tại các nước khác nhau [33], [95], [97].

1.3.2. Đặc điểm khối u nguyên bào võng mạc

- Kích thước khối u: Khối u đường kính lớn, dày và có phát tán u trong dịch kính là những khối u giai đoạn muộn và nguy cơ khoét bỏ nhãn cầu cao (p<0,001) [98]. Theo nghiên cứu của Shields (2002), các mắt cần xạ trị ngoài và khoét bỏ nhãn cầu liên quan khối u dày hơn 5 mm [99].

- Số lượng khối u: khối u càng nhiều thì kết quả điều trị càng thấp (p

<0,046) do cần thời gian phải thực hiện laser quang đông hoặc nhiệt đông cũng như lạnh đông kéo dài, tổn thương võng mạc nhiều hơn, tăng nguy cơ xuất hiện các biến chứng như bong thanh dịch, xuất huyết võng mạc, đục thể thủy tinh, tổn thương giác mạc [98].

- Vị trí khối u: thị lực trung bình cao hơn ở các trường hợp khối u không ảnh hưởng đến vùng hoàng điểm. Hall và cs (1999) đã báo cáo có sự liên quan chặt chẽ giữa vị trí khối u và kết quả thị lực tuy kết quả vẫn đạt thị lực ≥ 20/40 trong 33% khối u có kích thước 1,5 đường kính đĩa thị vị trí hoàng điểm [100].

- Phát tán u: là biểu hiện của khối u tiến triển làm cho phát tán, giải phóng các mảnh nhỏ vào khoang dưới võng mạc hoặc trong dịch kính… Tác giả Shields và cs (2002) báo cáo phát tán u có liên quan đến điều trị thất bại [99].

Theo báo cáo của Gündüz (2004) cũng thấy phát tán u dưới võng mạc và/hoặc trong dịch kính có liên quan đến việc tăng tỷ lệ cắt bỏ nhãn cầu có ý nghĩa với p<0,001), do dịch kính và khoang dưới võng mạc (là các khoang vô mạch), ít đáp ứng với điều trị hóa chất toàn thân [98].

1.3.3. Độ tuổi bệnh nhân liên quan với kết quả điều trị

Tuổi bệnh nhân càng lớn thì kết quả điều trị càng xấu, nguy cơ di căn và khoét bỏ nhãn cầu cao do bệnh thường phát hiện muộn. Khối u lớn tại thời điểm chẩn đoán hoặc đã tiến triển đến giai đoạn nặng khiến cho việc kiểm soát khối u bằng hóa chất và điều trị tại chỗ rất khó khăn. Theo nghiên cứu của

Shields (2002) thấy các bệnh nhân ở nhóm tuổi trên 12 tháng tuổi có tỷ lệ phải điều trị xạ trị ngoài và khoét bỏ nhãn cầu cao hơn nhóm dưới 12 tháng tuổi [99].

Còn theo nghiên cứu của Gündüz (2004), có mối liên quan giữa kết quả điều trị bảo tồn UNBVM thành công ở nhóm tuổi dưới 12 tháng tuổi ( p< 0,01) [98].

Tuy vậy một số nghiên cứu khác chỉ ra rằng nhóm tuổi bị bệnh trước 6 tháng tuổi có tỷ lệ xuất hiện khối u mới cao hơn nhóm sau 6 tháng tuổi [101], [102], [103]. Nghiên cứu Abramson (2002) có tỷ lệ xuất hiện khối u mới (45,1%) trên nhóm bệnh nhân chẩn đoán bệnh trước 6 tháng tuổi nhiều hơn tỷ lệ 14,2% của nhóm bệnh nhân trên 6 tháng tuổi [102].

1.3.4. Hoàn cảnh và thời gian phát hiện bệnh

Hoàn cảnh phát hiện: lí do đưa trẻ đến khám bệnh có liên quan đến việc phát hiện sớm và ảnh hưởng đến kết quả điều trị bảo tồn trên bệnh nhân UNBVM. Tuy nhiên hiện nay với các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh và di truyền của UNBVM, trên những trẻ có tiền sử gia đình bị UNBVM (bố, mẹ hoặc anh chị em ruột) hoặc có 1 mắt đã từng bị UNBVM cần khám sàng lọc.

Báo cáo của Abramson (2002) thấy rằng tỷ lệ điều trị bảo tồn nhãn cầu của nhóm khám sàng lọc là 59,2% cao hơn so với nhóm bệnh nhân đến khám do có các triệu chứng tại mắt (ánh đồng tử trắng hoặc lác) là 18,6% với sự khác biệt có ý nghĩa (p<0,01).

Trong nhóm bệnh nhân không tiền sử UNBVM, nghiên cứu của Abramson (2002) với 2 lí do đến khám là ánh đồng tử trắng và lác, tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu chung thấp <20% trong đó, nhóm có lí do đến khám lác có tỷ lệ 17% bảo tồn cao hơn so với 9% của nhóm dấu hiệu ánh đồng tử trắng (p<0,01) [30].

Thời gian biểu hiện bệnh: theo nghiên cứu của Kashyap S (2012) nghiên cứu trên 326 mắt UNBVM bị khoét bỏ nhãn cầu, thấy rằng khi thời gian từ lúc phát hiện triệu chứng bệnh (ánh đồng tử trắng, lác, đỏ mắt…) trên 3 tháng có tỷ lệ cắt bỏ nhãn cầu cao hơn so với nhóm có thời gian biểu hiện

bệnh dưới 3 tháng có ý nghĩa (p < 0,01) [104]. Tương tự trong nghiên cứu của Kaliki S (2015) thấy có mối liên quan giữa thời gian xuất hiện bệnh trên 6 tháng với tỷ lệ khoét bỏ nhãn cầu là 21%. Nguyên nhân là khối u đã lớn và nếu càng để muộn, khối u càng phát triển rộng ra cả phía trước và sau, gây nguy cơ xâm lấn tại chỗ và toàn thân nhiều hơn [20].

1.3.5. Tiền sử gia đình và đột biến gen RB1

Nguyên nhân gây UNBVM do đột biến gen RB1 nằm trên nhiễm sắc thể số 13 [4]. Việc khám sàng lọc đáy mắt của con hoặc anh/chị/em ruột của bệnh nhân giúp cho việc phát hiện khối u khi còn rất nhỏ, kết quả điều trị bảo tồn sẽ cao hơn [30]. Tỷ lệ đột biến gen RB1 trên các nhóm bệnh nhân hình thái 1 mắt là 10 - 15% và hình thái 2 mắt là 90% [7]. Nghiên cứu của Abramson (2002) chỉ ra trong nhóm bệnh nhân không có tiền sử gia đình UNBVM thì tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu là 18,6% thấp hơn so với nhóm có tiền sử gia đình về UNBVM là 59,2% có ý nghĩa thống kê (p<0,01). Kết quả này được giải thích là do gia đình có ý thức phát hiện bệnh, được khám sàng lọc và định kỳ nên việc phát hiện bệnh ở giai đoạn nhẹ, khối u mới và/hoặc tái phát sớm và được điều trị ngay do vậy tỷ lệ điều trị bảo tồn thành công cao [30].

1.3.6. Thể mắt bị bệnh

Theo một số báo cáo 2/3 tổng số bệnh nhân UNBVM là hình thái 1 mắt và hầu hết đều đến khám bệnh ở giai đoạn nặng. Điều trị bảo tồn chỉ đặt ra trên các mắt có tiên lượng có thể giữ lại thị lực cho bệnh nhân. Cắt bỏ nhãn cầu thường được khuyến cáo trong trường hợp UNBVM thể 1 mắt ở giai đoạn nặng và mắt còn lại không có bệnh. Nghiên cứu của Mallipatna (2009) trên 130 bệnh nhân bị bệnh hình thái 1 mắt có 16/130 mắt (12,3%) có chỉ định điều trị bảo tồn, trong đó 2 bệnh nhân có tiền sử gia đình nên được phát hiện sớm, chỉ cần điều trị tại mắt. Những bệnh nhân thể 2 mắt, thường có tiền sử gia đình nên được phát hiện ngay từ khi còn nhỏ, do đó kết quả điều trị thành công cao hơn.

1.3.7. Hoàn cảnh kinh tế - xã hội

Tại các nước có nền kinh tế phát triển hiện nay, tỷ lệ sống của bệnh nhân UNBVM có thể đạt gần 100% với nhiều yếu tố như có trung tâm nghiên cứu và điều trị ung thư, tư vấn di truyền, khám sàng lọc phát hiện sớm, áp dụng các kỹ thuật phức tạp và hỗ trợ về kinh tế của các nhà hoạt động xã hội [41]. Nhưng tại các nước nghèo và đang phát triển, nơi chiếm 80% số bệnh nhân UNBVM trên toàn thế giới thì tiên lượng bảo tồn nhãn cầu, thậm chí tính mạng còn rất thấp do phát hiện bệnh và điều trị muộn [105]. Theo báo cáo của Fabian (2020) từ 153 nước trên thế giới có sự khác biệt trong tỷ lệ thành công của điều trị bảo tồn UNBVM giữa các nước phát triển so với các nước nghèo hoặc đang phát triển.

Tại các nước có nền kinh tế cao tỷ lệ phát hiện khối u trong nội nhãn là 98,5%.

Nhóm bệnh nhẹ và trung bình (nhóm A, B, C) chiếm 65,6%, đồng thời tỷ lệ điều trị bảo tồn nhãn cầu ở các nhóm giai đoạn nặng (nhóm D) là 60 - 75%. Trong khi đó tại các nước nghèo tỷ lệ phát hiện khối u còn trong nội nhãn chỉ có 50,9% và tỷ lệ bệnh nhân có bệnh ở nhóm nhẹ chỉ là 13,6% (các nước nghèo) và 26,8 -50,2% (tại các nước đang phát triển). Với phương pháp điều trị cơ bản hiện nay (điều trị tại mắt phối hợp với hóa chất toàn thân) kết quả điều trị bảo tồn nhãn cầu ở các nhóm bệnh nhẹ có tỷ lệ thành công là 80 -100%, không có sự khác biệt giữa các nền kinh tế, nhưng ở nhóm bệnh nặng cần nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ (tiêm hóa chất dịch kính, xạ trị, tiêm hóa chất nội động mạch) và cần thời gian điều trị dài, chi phí điều trị cao thì tỷ lệ điều trị bảo tồn nhãn cầu tại các nước nghèo rất thấp (0 - 20%). Trong khi đó tại các nước đang phát triển, tùy điều kiện của từng quốc gia, tỷ lệ này là 20 - 50% [106].