Ấn BẢn ChÍnh ThỨC CỦa hỘI phỤ SẢn KhOa & SĐCKh vIỆT naM

(1)

TẬP 12 (02), 05 - 2014

JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

Ofﬁ cial publication of Vietnam Gynecology-Obstetrics and Family Planning Association ISSn 1859-3844

(2)

TẬP 12 (02), 05 - 2014

JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

Ấn BẢn ChÍnh ThỨC CỦa hỘI phỤ SẢn KhOa & SĐCKh vIỆT naM

Ofﬁ cial publication of Vietnam Gynecology-Obstetrics and Family Planning Association ISSn 1859-3844

Hà Ni, ngày 19-20 / 5 / 2014

Chào mng

HI NGH SN PH KHOA VIT - PHÁP

Ngày 26/02/2014 - Quảng cáo Full Page (Khổ A4) BV QT Phụ Sản

(3)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

Tạp chí Phụ Sản

03

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

02

TẠP CHÍ PHỤ SẢN

Tập 12, số 2, tháng 05 - 2014

TỔNG BiÊN TẬP GS. TS. cao Ngọc Thành

Phó TỔNG BiÊN TẬP PGS. TS. Vương Tiến Hòa

(Phụ trách miền bắc) ThS. BS. Hồ Mạnh Tường

(Phụ trách miền nam) TÒA SoạN

PGS. TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy (Tổng Thư Ký) BAN Thư kÝ

TS. BS. lê Minh Tâm - TS. BS. châu Khắc Tú - TS. BS. Phạm chí Kông -TS. BS. Đỗ Quan Hà,

ThS. BS. Trần Mạnh linh hỘi đỒNG BiÊN TẬP

GS. TS. Nguyễn Đức Vy - GS. TS. Trần Thị Phương Mai - PGS. TS. Nguyễn Viết Tiến - PGS. TS. Nguyễn Đức Hinh - GS. BS. Nguyễn Thị Ngọc Phượng - GS. TS. Trần Thị

lợi - TS. Vũ Bá Quyết - PGS. TS. Vũ Thị Nhung - PGS. TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy - ThS. BS. Nguyễn Văn Trương - BScKII. Trịnh Hữu Thọ - TS. BS. Trương Quang

Vinh - TS. BS. Trần Đình Vinh - TS. BS. lê Minh Toàn - ThS. BS. lê Quang Thanh

đỊA ChỈ TÒA SoạN

Bộ môn Phụ Sản, Trường Đại học Y Dược Huế 6 Ngô Quyền, Tp. Huế, Thừa Thiên Huế

ĐT: 054. 3822 873 - Fax: 054. 3826 269 Email: obgynhue@gmail.com

MỸ ThUẬT Hạnh Việt Media

TiếP NhẬN ThÔNG TiN QUảNG Cáo công ty TNHH TMDV Qc Hạnh Việt 35/23c Trần Đình Xu, P. cầu Kho, Q.1 ĐT: 08.6682 6550 - HOTlINE: 0909 801 407

Mail: hanhviet_media@yahoo.com TẠP CHÍ PHỤ SẢN là tạp chí chính thức của Hội Phụ sản khoa và Sinh đẻ có kế hoạch Việt nam (VINAGOFPA), được xuất bản hàng quý từ năm 2001 Giấy phép xuất bản số: 1933/GP - BTTTT do Bộ Thông

tin và Truyền thông cấp ngày 21 tháng 11 năm 2011 In tại công ty Tân Á châu

hỘi Phụ SảN khoA & SđCkh ViỆT NAM

(4)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

05

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

04

THỂ LỆ ĐĂNG BÀI

trang cuối của bài báo. Đối với tài liệu tham khảo là sách;

tên tác giả, tựa sách, nơi xuất bản, nhà xuất bản, năm.

Ví dụ (1,2) là của bài báo nghiên cứu, (3,4) là của sách và một chương trong sách, và (5) là của trang web.

1. Halpem SD, Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ transplantation in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002 Jul 25; 347(4):284-7.

2. Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertension, insulin, and proinsulin in participants with impaired glucose tolerance.

Hypertension. 2002; 40(5):679-86.

3. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St.

Louis: Mosby; 2002.

4. Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM.

Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstesin B, Kinzler KW, editors.

The genetic basis of human cancer. New York:

McGraw-Hill; 2002. p. 93-113.

5. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet].

New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://

www.cancer-pain.org/.

Các bài gửi đăng sẽ được Hội đồng biên tập duyệt và Tổng biên tập sẽ quyết định chọn đăng. Bản thảo của bài không được chọn sẽ không được gửi trả lại.

Các tác giả chịu trách nhiệm về các quan điểm khoa học trong bài viết của mình.

Các tác giả có thể liên hệ trực tiếp với tòa soạn để nhận được hướng dẫn chi tiết hơn về thể lệ gửi và đăng bài.

Các tác giả được khuyến khích gửi bài qua email theo địa chỉ của tòa soạn hoặc in trên giấy khổ A4, cùng với fi le gửi về:

Tòa soạn Tạp chí Phụ Sản:

GS.TS. Cao Ngọc Thành Tổng Biên tập

PGS. TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy Tổng Thư ký Tòa soạn

Bộ môn Phụ Sản

Trường Đại học Y Dược Huế 6 Ngô Quyền - Tp. Huế

ĐT: 054. 3832 643 - Fax: 054. 3826 269 Email: obgynhue@gmail.com

T

ẠP CHÍ PHỤ SẢN là tạp chí chính thức của Hội Phụ Sản khoa và Sinh đẻ có kế hoạch Việt Nam, nhận đăng các bài tổng quan, công trình nghiên cứu, trường hợp lâm sàng và thư gửi Ban biên tập trong các lĩnh vực Sản Phụ khoa, Kế hoạch hóa gia đình và Nhi Sơ sinh. Bài đã gửi đăng trên TẠP CHÍ PHỤ SẢN không đồng thời gửi đăng trên các tạp chí khác. Không chấp nhận các bài đã đăng trên các tạp chí khác.

Bản thảo cần được soạn thảo bằng chương trình Microsoft Word, font chữ Unicode.

Bản thảo có độ dài quá qui định sẽ không được chấp nhận. Không tính phần bảng, sơ đồ và tài liệu tham khảo, bài tổng quan không quá 3.500 từ, bài nghiên cứu không quá 3.000 từ, trường hợp lâm sàng không quá 1.000 từ.

Cho phép thêm mỗi bảng hoặc sơ đồ 250 từ.

Bản thảo phải có phần Trang bìa bao gồm: (1) tựa đầy đủ của bài báo, tiếng Việt và tiếng Anh, (2) tên , học hàm, học vị, cơ quan đang công tác của tất cả các tác giả, (3) tên, địa chỉ, số điện thoại, địa chỉ email của tác giả chịu trách nhiệm liên hệ về bản thảo, (4) danh sách các từ khóa viết theo định dạng từ Medical Subject Headings (MeSH) theo hệ thống Index Medicus, (5) phần tóm tắt, tiếng Việt và tiếng Anh.

Phần Nội dung của bài nghiên cứu phải bao gồm Đặt vấn đề (có các mục tiêu nghiên cứu), Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu, Kết quả, Bàn luận, Kết luận, Tài liệu tham khảo, Phụ lục (nếu có).

Các Bảng chỉ chứa các thông tin chưa được nêu trong nội dung bài viết, không được trùng lặp. Không cho phép trình bày quá 5 bảng đối với bài tổng quan hoặc bài nghiên cứu.

Các ký hiệu, đường kẻ trong sơ đồ, đồ thị phải đủ lớn để vẫn có thể đọc được khi cần thu nhỏ trong in ấn. Hình ảnh phải được lưu ở định dạng JPEG trong 1 fi le riêng biệt, dung lượng không quá 2Mb, có kèm chú thích. Tất cả bảng, sơ đồ, hình minh họa phải đặt trong những trang riêng biệt cuối bản thảo.

Tác giả chỉ nên trích dẫn các tài liệu thật cần thiết, và cần thẩm tra lại các tài liệu tham khảo trong bản thảo. Tài liệu tham khảo được trình bày theo Chuẩn Vancouver, đặt cuối bản thảo, được đánh số liên tục theo trình tự trích dẫn trong bản thảo, không phân biệt loại ngôn ngữ. Cụ thể, với bài báo nghiên cứu, phải có: Tên của tất cả tác giả; tên bài báo; tên tạp chí được viết tắt theo ước như trong Medline; năm xuất bản; tập số; trang đầu và

(5)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

07

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

06

Mục lục

tổng quan

08 - 14 XÉT NGHIỆM HPV TRONG SÀNG LỌC UNG THƯ CỔ TỬ CUNG: CẬP NHẬT 2014

Nguyễn Vũ Quốc Huy 16 - 22 BỔ SUNG CÁC YẾU TỐ VI LƯỢNG TRONG THAI KỲ

Trần Mạnh Linh, Nguyễn Vũ Quốc Huy 23 - 30 TỔNG QUAN VỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LIỆT ĐÁM RỐI THẦN KINH CÁNH TAY TRẺ EM TRONG SẢN KHOA

Trần Thị Thanh Huyền, Trần Xuân Thạch, Nguyễn Hồng Hà

ngHIÊn CỨu

PHụ kHoa

31 - 34 NHẬN XÉT PHẪU THUẬT NỘI SOI CẮT TỬ CUNG TRONG MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP U NGUYÊN BÀO NUÔI TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2013-2014

Vũ Bá Quyết, Nguyễn Văn Thắng, Nguyễn Thái Giang 35 - 39 NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA NỒNG ĐỘ HE 4 HUYẾT THANH TRONG CHẨN ĐOÁN U BUỒNG TRỨNG

Vũ Bá Quyết, Đặng Quang Hùng 40 - 43 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NHẬN XÉT ĐIỀU TRỊ BỆNH U TUYẾN YÊN CÓ TĂNG TIẾT PROLACTIN Ở PHỤ NỮ RỐI LOẠN KINH NGUYỆT

Phạm Thị Thu Huyền, Lê Thị Thanh Vân, Đinh Quốc Hưng 44 - 47 NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CHỬA NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2013

Mai Trọng Dũng 48 - 51 SO SÁNH KẾT QỦA ĐIỀU TRỊ U NANG BUỒNG TRỨNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP MỔ NỘI SOI MỘT LỖ VỚI PHƯƠNG PHÁP MỔ NỘI SOI KINH ĐIỂN

Đặng Vĩnh Dũng 52 - 56 NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN NỒNG ĐỘ β-HCG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO NUÔI KHÁNG METHOTREXAT

Đoàn Anh Đức, Nguyễn Quốc Tuấn 58 - 60 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ PHẪU THUẬT CẮT TỬ CUNG QUA NỘI SOI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI VĨNH PHÚC

Nguyễn Văn Quán, Tô Văn An, Trần Trung 61 - 64 TỶ LỆ NHIỄM HPV CỦA PHỤ NỮ THÀNH PHỐ MỸ THO, TỈNH TIỀN GIANG

Võ Thị Thu Hà 65 - 68 TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ DỌA SẢY THAI ≤12 TUẦN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN THANH HÓA NĂM 2013

Lê Thị Hương 69 - 71 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ ÁP XE VÚ SAU ĐẺ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Nguyễn Thị Hồng Nhung, Lê Thị Thanh Vân, Nguyễn Duy Hưng 72 - 74 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LÂM SÀNG CỦA ĐIỀU TRỊ VIÊM NHIỄM ĐƯỜNG SINH DỤC DƯỚI BẰNG VIÊN ĐẶT VAGIKIT

Nguyễn Ngọc Minh, Nguyễn Thị Thanh Tuyên 75 - 78 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA GYNOFLOR TRONG VIÊM ÂM ĐẠO KHÔNG ĐẶC HIỆU TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN

TRUNG ƯƠNG

Đặng Thị Minh Nguyệt, Đinh Thị Huyền Ngọc

Sản kHoa

79 - 82 GIÁ TRỊ CỦA SIÊU ÂM DOPPLER ĐỘNG MẠCH TỬ CUNG Ở TUỔI THAI 11-13 TUẦN 6 NGÀY Ở SẢN PHỤ THAI NGHÉN NGUY CƠ CAO TRONG DỰ ĐOÁN SỚM TIỀN SẢN GIẬT

Nguyễn Thị Bích Vân, Nguyễn Đức Hinh, Trần Danh Cường 83 - 85 NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ TIÊN ĐOÁN ĐẺ NON BẰNG SỰ KẾT HỢP GIỮA CHỈ SỐ BISHOP VÀ ĐỘ DÀI CỔ TỬ CUNG ĐO BẰNG SIÊU ÂM TẠI KHOA SẢN BỆNH LÝ BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Trương Quốc Việt, Trần Danh Cường, Vũ Bá Quyết 86 - 88 NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHỈ SỐ BISHOP ĐỂ TIÊN ĐOÁN ĐẺ NON TẠI KHOA SẢN BỆNH LÝ BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Trương Quốc Việt, Trần Danh Cường, Nguyễn Thị Ninh 89 - 92 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KHÂU VÒNG CỔ TỬ CUNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG SINH NON CHO CÁC THAI PHỤ CÓ TIỀN SỬ SẢY THAI, SINH NON TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2011 – 2012

Nguyễn Thị Ngọc Thủy, Nguyễn Thị Kiều Ngân 93 - 95 MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA HỘI CHỨNG HELLP TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Lê Hoàng 96 - 98 BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NHIỄM SẮC THỂ CỦA THAI CHẾT LƯU

Vũ Thị Hà, Hoàng Thị Ngọc Lan, Nguyễn Thị Ngân Hà 99 - 102 NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP THAI NGHÉN NGUY CƠ CAO CÓ VẬN TỐC TÂM TRƯƠNG ĐỘNG MẠCH RỐN BẰNG 0 HOẶC XUẤT HIỆN DÒNG CHẢY NGƯỢC CHIỀU

Phạm Thị Xuân Minh, Trịnh Thị Thanh Huyền 103 - 107 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ GÂY SẨY THAI CỦA MISOPROSTOL ĐỐI VỚI NHỮNG TRƯỜNG HỢPTHAI DỊ TẬT TUỔI THAI TỪ 13 ĐẾN 22 TUẦN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2013

Nguyễn Thị Lan Hương, Nguyễn Lê Minh, Chu Bích Hà 108 - 111 TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI NGHÉN TẠI KHOA KHÁM THEO YÊU CẦU BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2012 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ

Nguyễn Lê Hương, Đỗ Quan Hà 112 - 115 NHẬN XÉT KHÁNG THỂ LUPUS ĐÔNG MÁU VÀ KHÁNG CARDIOLIPIN Ở BỆNH NHÂN SẢY THAI LIÊN TIẾP DƯỚI 12 TUẦN

Lê Thị Anh Đào, Cung Thị Thu Thủy, Trần Thu Hạnh, Nguyễn Viết Tiến, Tạ Thành Văn 116 - 119 THEO DÕI VÀ XỬ TRÍ SẢN PHỤ NHIỄM HIV ĐẺ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI

Phạm Huy Hiền Hào, Nguyễn Văn Phúc 120 - 122 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA SUY GIÁP THAI KỲ ĐẾN MẸ VÀ THAI NHI TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG

Đỗ Thị Thu Thủy, Vũ Văn Tâm, Lưu Vũ Dũng 123-126 MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ VIÊM NIÊM MẠC TỬ

CUNG SAU ĐẺ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Nguyễn Thùy Nhung, Lê Thị Thanh Vân, Nguyễn Duy Hưng 127 - 129 HIỆU QUẢ KHỞI PHÁT CHUYỂN DẠ BẰNG ỐNG THÔNG FOLEY Ở THAI ≤ 34 TUẦN CÓ CHỈ ĐỊNH ĐÌNH CHỈ THAI NGHÉN

Lê Thiện Thái, Nguyễn Thị Như Hà, Phó Thị Quỳnh Châu 130 - 133 NHẬN XÉT VỀ KẾT QUẢ VÀ THÁI ĐỘ XỬ TRÍ THAI NGHÉN TRONG PHÙ THAI-RAU

Nguyễn Quốc Trường, Vũ Bá Quyết, Trần Danh Cường 134 - 138 ĐÁNH GIÁ CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG LÂY TRUYỀN HIV TỪ MẸ SANG CON TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ SẢN KHOA LỚN PHÍA BẮC GIAI ĐOẠN 2006 - 2010

Nguyễn Viết Tiến, Dương Lan Dung, Nông Minh Hoàng, Nguyễn Thị Huyền Linh,Trần Khánh Toàn 139 - 141 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU TRONG CHUYỂN DẠ BẰNG PHƯƠNG PHÁP GÂY TÊ NGOÀI MÀNG CỨNG BỆNH NHÂN TỰ ĐIỀU KHIỂN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Đỗ Văn Lợi, Nguyễn Hoàng Ngọc,Lê Thiện Thái

CHẩn đoán trướC SInH

142 - 145 CHẨN ĐOÁN KHE HỞ MÔI CỦA THAI BẰNG SIÊU ÂM Nguyễn Văn Học, Vũ Bá Quyết, Trần Danh Cường 146 - 148 ĐÁNH GIÁ SỰ LIÊN QUAN GIỮA KÍCH THƯỚC CỦA KHOẢNG SÁNG SAU GÁY VỚI CÁC LOẠI BẤT THƯỜNG HÌNH THÁI Ở THAI CÓ NHIỄM SẮC THỂ BÌNH THƯỜNG

Trần Danh Cường, Nguyễn Hải Long 149 - 151 ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ KHOẢNG SÁNG SAU GÁY ĐỂ CHẨN ĐOÁN THAI BẤT THƯỜNG CÓ NHIỄM SẮC THỂ BÌNH THƯỜNG

Trần Danh Cường, Nguyễn Hải Long, Vũ Hải Yến 152-155 NGHIÊN CỨU CHỌC HÚT DỊCH ỐI CHẨN ĐOÁN THAI NHI NHIỄM VIRUS RUBELLA BẰNG KỸ THUẬT PCR – REALTIME TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG NĂM 2011- 2012

Nguyễn Quảng Bắc 156 - 159 NHỮNG BẤT THƯỜNG SỐ LƯỢNG NHIỄM SẮC THỂ CỦA THAI TẠI TRUNG TÂM CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG TỪ NĂM 2011-2012

Hoàng Thị Ngọc Lan, Ngô Minh Thắng, Lê Phương Thảo, Ngô Tuyết Nhung 160 - 163 CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH HYGROMA KYSTIQUE TẠI BỆNH VIỆN JEAN VERDIER, PHÁP TỪ 2010-2013

Nguyễn Thị Mỹ Anh, Elena Oldani 164 - 168 NHẬN XÉT THÁI ĐỘ XỬ TRÍ THOÁT VỊ RỐN, KHE HỞ THÀNH BỤNG CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Lưu Thị Hồng, Đàm Thị Quỳnh Liên, Trương Quang Vinh 169 - 172 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU CÁC DẤU HIỆU SIÊU ÂM CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH PHÙ THAI - RAU

Trần Danh Cường, Nguyễn Quốc Trường

Hỗ trợ SInH Sản

173 - 175 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN TIỀN LÀM TỔ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Nguyễn Viết Tiến, Nguyễn Thị Minh 176 - 178 ỨNG DỤNG KỸ THUẬT FISH TRONG SÀNG LỌC MỘT SỐ LỆCH BỘI NHIỄM SẮC THỂ CHO CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN TIỀN LÀM TỔ

Hoàng Thị Hương, Nguyễn Viết Tiến, Đặng Thu Hằng 179 - 181 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA THỜI ĐIỂM LẤY

NOÃN ĐẾN CHẤT LƯỢNG NOÃN VÀ PHÔI TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Nguyễn Hữu Nghị, Nguyễn Xuân Hợi 182 - 184 HIỆU QUẢ FSH TÁC DỤNG KÉO DÀI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

Hồ Sỹ Hùng, Nguyễn Viết Tiến, Nguyễn Việt Quang 185 - 189 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM VỚI TINH TRÙNG TRỮ LẠNH BẰNG PHƯƠNG PHÁP HƠI NI TƠ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ

Phan Cảnh Quang Thông, Lê Minh Toàn, Nguyễn Thị Thu Thúy, Nguyễn Hữu Anh Minh,Trương Nữ Ngọc Anh

kế HoạCH Hóa gIa đìnH

190 - 194 TÌNH HÌNH PHÁ THAI TỪ 13 - 22 TUẦN TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG 6 THÁNG ĐẦU NĂM 2013

Vũ Văn Du, Nguyễn Bá Thiết, Nguyễn Thị Thanh Huyền, Trần Thị Tố Hữu 195 - 198 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁ THAI NỘI KHOA ĐẾN HẾT 9 TUẦN BẰNG VIỆC RÚT NGẮN THỜI GIAN SỬ DỤNG MISOPROSTOL SAU MIFEPRISTONE TỪ 48 GIỜ XUỐNG CÒN 24 GIỜ

Đặng Thị Ngọc Thơ, Lê Hoài Chương 199 - 202 ĐÁNH GIÁ THỰC TRẠNG PHÁ THAI ĐẾN HẾT 12 TUẦN TUỔI TẠI TRUNG TÂM TƯ VẤN SKSS – KHHGĐ, BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG, NĂM 2013

Nguyễn Thị Hồng Minh, Phạm Thị Thanh Hiền, Đặng Thị Ngọc Thơ, Đào Văn Thụ, Hà Duy Tiến, Nguyễn Thị Thanh Hà 203 - 206 NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH PHÁ THAI ĐẾN 12 TUẦN VÀ ĐÁNH GIÁ SỰ HIỂU BIẾT VỀ CÁC BIỆN PHÁP TRÁNH THAI CỦA PHỤ NỮ ĐẾN PHÁ THAI

Đặng Văn Hải 207 - 210 NGHIÊN CỨU KIẾN THỨC, THÁI ĐỘ VÀ THỰC HÀNH VỀ MỘT SỐ BIỆN PHÁP TRÁNH THAI CỦA SINH VIÊN TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ HÀ NỘI, NĂM 2013

Nguyễn Thanh Phong, Phạm Huy Hiền Hào 211 - 214 NHẬN XÉT VỀ KIẾN THỨC VÀ THỰC HÀNH CỦA PHỤ NỮ CHƯA KẾT HÔN VỀ CÁC BIỆN PHÁP KHHGĐ

Vương Thị Vui, Nguyễn Ngọc Minh

Sơ SInH - nHI

215 - 219 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SULFONYLUREAS Ở BỆNH NHÂN ĐÁI ĐƯỜNG SƠ SINH DO ĐỘT BIẾN GEN KCNJ11 VÀ ABCC8

Cấn Thị Bích Ngọc, Vũ Chí Dũng, Bùi Phương Thảo, Nguyễn Ngọc Khánh, Nguyễn Phú Đạt, Nguyễn Thị Hoàn 220 - 223 DI TRUYỀN PHÂN TỬ, TƯƠNG QUAN KIỂU GEN - KIỂU HÌNH CỦA BỆNH CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Trần Minh Điển

Báo Cáo trưỜng HợP VÀ nHóM BỆnH

224 - 227 BÁO CÁO BA TRƯỜNG HỢP CHỬA TRỨNG BÁN PHẦN CÓ THAI SỐNG

Đinh Thị Hiền Lê, Vũ Bá Quyết 228 - 231 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THAI NẰM DƯỚI GAN

Vương Tiến Hòa

(6)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

09

NguyễN Vũ Quốc Huy Tạp cHí pHụ sảN - 12(2), 08-14, 2014

TỔNG QUAN

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

08

virus, E5 có vai trò trong cả hai giai đoạn sớm và muộn.

Các protein E6 và E7 tác động đến một loạt các yếu tố điều hòa âm tính của chu trình tế bào, đặc biệt lên p105Rb và p53. Trong chu kỳ cuộc đời của virus, E6 và E7 đảm bảo cho việc duy trì sự ổn định của cấu trúcvà kích thích các tế bào đang biệt hóa vào lại pha S. Các protein L1 và L2 tổ hợp để tạo thành capsid bao quanh bộ gen trong giai đoạn hình thành hạt virus.

Trong các trường hợp nhiễm trùng tồn tại dai dẳng do HPV nguy cơ cao, ADN HPV có thể tích hợp vào bộ gen vật chủ, dẫn đến sự cắt bỏ các gen không cần thiết, có tác dụng điều hòa của virus như gen E2, E4, E5, L1 và L2. Do E2 mã hóa protein ức chế chuyển mã của E6 và E7, E2 mất đi làm cho E6 và E7 trở thành các protein được giải mã chính trong tế bào bị nhiễm.

Các protein E6 và E7 làm bất hoạt các gen ức chế khối u p53 và retinoblastoma (Rb), phá vỡ điều hòa chu trình tế bào. Từ đó các tế bào bị nhiễm HPV nguy cơ cao hình thành sự mất ổn định bộ gen, có thể dẫn đến sự tiến triển thành ung thư.

2.2. Đặc điểm miễn dịch học

HPV tỏ ra rất hữu hiệu trong việc thoát khỏi hệ thống miễn dịch của vật chủ, do nó không lưu hành trong máu, không gây chết tế bào hay nhiễm hệ thống. Virus nhiễm vào các tế bào đáy của biểu mô, sẽ trưởng thành thành tế bào biểu mô và sau đó diễn ra hiện tượng chết tế bào được lập chương trình. Các virus mới được giải phóng ngay thời điểm chết tự nhiên của tế bào, do đó hệ thống miễn dịch không ghi nhận sự kiện vừa diễn ra như một dấu hiệu nguy hiểm. Kết quả là đáp ứng miễn dịch tại chỗ sẽ không được khởi động. Mặc dù vậy đa số trường hợp nhiễm HPV sẽ được thải trừ một cách tự nhiên. Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu tường tận, nhưng người ta cho rằng miễn dịch qua trung gian tế bào bẩm sinh đóng một vai trò ban đầu, sau đó là đáp ứng kháng thể. Một thời gian sau nhiễm tự nhiên ban đầu người ta phát hiện kháng thể trung hòa với nồng độ thấp trong huyết thanh và dịch tiết cổ tử cung-âm đạo. Tuy vậy nồng độ kháng thể sau nhiễm tự nhiên không đủ để bảo vệ ở các lần nhiễm sau [2].

Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Vũ Quốc Huy, email: nvqhuy@huemed-univ.edu.vn Ngày nhận bài (received): 15/04/2014. Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 06/05/2014. Ngày bài báo được chấp nhận đăng (accepted): 09/05/2014

1. Mở đầu

Điều kiện tiên quyết để hình thành tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung đã được khẳng định là nhiễm HPV nguy cơ cao. Nhiễm HPV mạn tính là giai đoạn trung gian trên con đường phát triển ung thư xâm lấn cổ tử cung. Đây là tình huống duy nhất trong lĩnh vực ung thư học, chưa có một ung thư nào ở người có được một mối quan hệ chặt chẽ với virus như vậy.

So sánh với các yếu tố nguy cơ khác đã biết trong các ung thư ở người như hút thuốc lá (ung thư phổi), nhiễm virus viêm gan B (HBV) (ung thư gan), nguy cơ do HPV gây ra cao hơn nhiều. Nguy cơ tương đối của ung thư phổi do hút thuốc lá vào khoảng 10 lần, nhiễm HBV và ung thư gan khoảng 50 lần nhưng lên đến khoảng 300–500 lần giữa nhiễm HPV và ung thư cổ tử cung. Mối liên hệ chặt chẽ giữa nhiễm HPV và ung thư cổ tử cung đã dẫn đến hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV như là một dấu chỉ điểm của tổn thương tiền ung thư cổ tử cung (CIN), (2) tiêm vaccin HPV để phòng ngừa nhiễm HPV dẫn đến sự hình thành các tổn thương này [1].

2. Đặc điểm sinh học phân tử và miễn dịch học của hpv

2.1. Đặc điểm sinh học phân tử

Papillomavirus là các virus ADN, hình cầu, không có vỏ, đường kính 52–55 nm. Tiểu thể virus gồm một phân tử ADN chuỗi kép có khoảng 8000 cặp base (base-pairs - bp) gắn kết với histon và nằm trong một capsid protein.

Capsid được tạo thành từ hai protein cấu trúc -L1 (55 kDa; chiếm 80% tổng protein của virus) và L2 (70 kDa), cả hai được mã hóa bởi các gen của virus. Có thể sản xuất các tiểu thể giống virus (virus-like particles-VLPs) bằng cách tạo ra L1 đơn thuần hoặc phối hợp với L2.

Bộ gen của tất cả các týp HPV đều chứa 8 khung đọc mở (ORF). ORF có thể được chia thành 3 vùng chức năng: vùng giải mã sớm (E) mã hóa các protein E1-E7 cần cho sự nhân lên của virus; vùng giải mã muộn (L) mã hóa các protein cấu trúc (L1-L2) cần thiết cho sự tổ hợp hạt virion và một phần không mã hóa, được gọi là vùng kiểm soát dài (LCR), chứa các yếu tố cần thiết cho sự nhân lên và chuyển mã của ADN virus.

Protein E1 và E2 của HPV có chức năng yếu tố nhận dạng nguồn gốc của sự nhân lên; E2 cũng là yếu tố điều hòa chính của hoạt động chuyển mã gen. E4 tham gia vào giai đoạn muộn hơn trong chu trình cuộc đời của Nguyễn Vũ Quốc Huy

Trường Đại học Y Dược Huế

XÉT NGHIỆM HPV TRONG SÀNG LỌC UNG THƯ CỔ TỬ CUNG: CẬP NHẬT 2014

Tóm tắt

Mặc dù vaccin HPV đã và đang được đưa vào sử dụng với độ che phủ tăng dần, dự phòng ung thư cổ tử cung vẫn đòi hỏi công tác sàng lọc được thực hiện thường xuyên và rộng khắp. Dựa trên cơ sở các hiểu biết về tác động của HPV lên kiểm soát chu trình tế bào, các test phát hiện ADN HPV, protein tế bào hoặc protein HPV đã được phát triển, đặc biệt các test phát hiện ADN HPV nguy cơ cao đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trên thế giới.

Hybrid Capture II (HCII, Qiagen, Hoa Kỳ) sử dụng phản ứng lai ADN đi kèm với khuếch đại tín hiệu là test được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đồng châu Âu cấp phép lưu hành và sử dụng rộng rãi trên thế giới để phát hiện và phân biệt nhiễm bất kỳ týp nào trong số 13 týp HPV nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68) với 5 týp HPV nguy cơ thấp (6, 11, 42, 43, 44).

Test cobas HPV (Roche, Thụy Sĩ) là test định tính có thể phát hiện và xác định hai type HPV 16 và 18, đồng thời xác định có nhiễm ít nhất một trong 12 type HPV nguy cơ cao còn lại (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 và 68).

Nhiều thử nghiệm với cỡ mẫu lớn gần đây đã chỉ ra rằng xét nghiệm ADN HPV có giá trị chẩn đoán không thấp hơn tế bào cổ tử cung trong phát hiện các tổn thương CIN2+. Đồng thời với tế bào học, xét nghiệm HPV đã trở thành xét nghiệm sàng lọc sơ cấp dành cho phụ nữ độ tuổi 30 trở lên và đang trên đường trở thành một xét nghiệm sàng lọc độc lập cho các phụ nữ từ 25 tuổi trở lên.

Sự xuất hiện của các loại test HPV đơn giản hơn và có chi phí chấp nhận được như careHPV (Qiagen, Hoa Kỳ) trong tương lai gần, phối hợp với phương pháp soi cổ tử cung hoặc quan sát cổ tử cung với acid acetic sẽ cho phép triển khai các chiến lược tiếp cận mới với độ che phủ cao hơn và đạt được mục đích phát hiện – chẩn đoán – điều trị một cách hữu hiệu hơn.

Từ khóa: xét nghiệm HPV, ung thư cổ tử cung, dự phòng.

abstract

HPV TESTING IN CERVICAL CANCER SCREENING:

2014 UPDATES

Despite the introduction of HPV vaccines and its clinical application expanded during the last decade with increasing vaccine coverage, screeningfor cervical cancer still requires continuing and widespread screening activity. Based on the knowledge about the impact of HPV on cell cycle control mechanisms, tests for detection of HPV DNA, host cellular proteins or HPV proteins have been developed and introduced to clinical application. Among them, tests able to detect DNA of high-risk HPVs have been widely used worldwide and start to be evidenced as a valuable screening test in cervical cancer prevention.

Hybrid Capture II (HCII, Qiagen, USA) using DNA hybridization and signals amplifi cation technique is the FDA and EC approved test, which can detect and diff erentiated any type from 13 high-risk HPV types (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 68) and 5 low- risk HPV types (6, 11, 42, 43, 44).

The cobas HPV test (Roche, Switzerland) is a qualitative in vitro test that amplifi es target DNA by polymerase chain reaction and nucleic acid hybridization to specifi cally detect and identify HPV types 16 and 18 while concurrently detecting the 12 high-risk types (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68).

Recent large clinical trials showed the diagnostic validity of HPV DNA testing is equal or even higher than those of cervical cytology in detection of CIN2+ lesions.

Together with cervical cytology, HPV DNA testing is concurrently recommended as primary screening method for women aged 30 years or older, and potentially become an independent primary screening method for women aged 25 years or older.

The introduction of a newly developed HPV test using simpler technology and aff ordable cost - careHPV - and its commercialization in the very near future, in combination with visual inspection with acetic acid and/or colposcopy will allow the implementation of new approaches with higher coverage and a more eff ective strategy of screening – diagnosis – management.

Keywords: HPV testing, cervical cancer, prevention

HpV nguy cơ thấp 6, 11, 40, 42-44, 53-55, 66

HpV nguy cơ cao 16, 18, 31, 33, 45, 26, 35, 51-52, 56, 58, 61, 67-70 Bảng 1. các týp HpV sinh dục và nguy cơ sinh ung thư

Hình 1: Bản đồ gen của HpV-16

(7)

gắn vào các vùng PDZ. Test dạng que thử thai sử dụng các kháng thể đơn dòng kháng E6 của tất cả các typ HPV nguy cơ cao. Thiết kế theo kiểu “que thử thai”

cho phép triển khai dễ dàng và giảm chi phí, giúp gia tăng giá trị dự báo dương tính trong sàng lọc.

(Arbor Vita’s OncoE6™ Cervical Test)

3.2.3. Xét nghiệm protein tế bào vật chủ - p16ÎNK4a Protein p16ÎNK4a là một chất điều hòa chu trình tế bào, có quy trình biểu hiện được kiểm soát chặt chẽ ở các tế bào bình thường. Protein ức chế khối u này ức chế các men kinase 4 và 6, có vai trò phosphoryl hóa protein retinoblastoma (Rb). Thông thường, Rb gắn với E2F sẽ ngăn cản sự hoạt hóa chu trình tế bào và đi vào pha S. Trong tế bào bị nhiễm HPV, gen E7 bẽ gãy liên kết của protein Rb với yếu tố chuyển mã E2F, dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ p16ÎNK4a.

Cho đến nay p16^INK4a được xem là một chỉ điểm nhạy và đặc hiệu của các tế bào loạn sản cổ tử cungvà là một chất chỉ điểm sinh học hữu ích trong chẩn đoán và sàng lọc tổn thương ung thư cổ tử cung.

Đã có nhiều kháng thể kháng p16 được nghiên cứu, tuy nhiên kháng thể dòng E6H4 (Kit CINtec, mtm laboratories AG, Heidelberg, Germany) là được dùng rộng rãi nhất. Việc phát hiện p16^INK4a là dấu chứng cho tình trạng nhiễm trùng tồn tại HPV nguy cơ cao, giúp phân loại các trường hợp có tổn thương tế bào không rõ ràng, tạo điều kiện xác định các tế bào bất thường trên bệnh phẩm tế bào, đồng thời hỗ trợ diễn giải bệnh phẩm mô học [4].

3.3. Kiểm định chất lượng phòng xét nghiệm HPV Các đơn vị xét nghiệm thực hiện test HPV với mục đích phục vụ lâm sàng và sàng lọc cần tuân thủ các quy định về đảm bảo chất lượng, bao gồm nội kiểm, ngoại kiểm và công tác cải thiện chất lượng. Các biện pháp đó bao gồm:

- Có các phòng riêng biệt dành cho việc chuẩn bị hóa chất, chuẩn bị mẫu nghiệm bao gồm tách ADN, khuếch đại ADN và phát hiện.

- Cần có quy trình chuẩn (standard operation procedures - SOP) và tuân thủ quy trình thực hành tốt phòng thí nghiệm (good laboratory practice - GLP).

acid nucleic để phát hiện và xác định hai type HPV 16 và 18, đồng thời xác định có nhiễm ít nhất một trong 12 type HPV nguy cơ cao còn lại (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68) trong một lần chạy duy nhất trên một bệnh phẩm. Test này được thực hiện trên máy cobas 4800, cho phép tự động hóa hoàn toàn các bước chuẩn bị acid nucleic, real-time PCR và phát hiện sản phẩm.

3.2. Xét nghiệm protein 3.2.1. Điều hòa chu trình tế bào

Sự xuất hiện protein E7 của HPV làm cắt ngang hiện tượng điều hòa G1 – pha S thông qua tương tác với sự kết hợp gen E2F-Rb. P16^INK4ađược giải phóng với khối lượng lớn do mấ tức chế Rb/E2F. Tương tác giữa E6 với p53 làm cho p53 bị thoái biến, thủ tiêu hiện tượng chết tế bào được lập chương trình (apoptosis).

Chất chỉ điểm Ki-67 cũng gia tăng, hệ quả của rối loạn chức năng tế bào do E6 và E7 gây ra.

3.2.2. Xét nghiệm protein HPV - Test E6 dạng “que thử thai”

Test E6 dạng “que thử thai” dựa trên cơ sở protein E6 của tất cả HPV nguy cơ cao gắn với các vùng PDZ- có vai trò trong tương tác protein-protein chịu trách nhiệm duy trì các chức năng ổn định tế bào, còn E6 của HPV nguy cơ thấp lại không gắn với PDZ. Tiềm năng sinh ung thư của E6 phụ thuộc vào khả năng

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

11

TỔNG QUAN

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

10

3. Các kỹ thuật xét nghiệm hpv

3.1. Xét nghiệm ADN HPV

Do không thể nuôi cấy virus HPV theo kiểu kinh điển và các test huyết thanh có độ nhạy rất thấp, chẩn đoán nhiễm HPV đòi hỏi phải phát hiện bộ gen của nó trong mẫu bệnh phẩm tế bào từ cổ tử cung. Bệnh phẩm có thể do cán bộ y tế hoặc do chính khách hàng/bệnh nhân tự lấy.

Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV có thể được chia thành hai nhóm: có khuếch đại và không khuếch đại. Test dùng trong nghiên cứu lâm sàng thường là test khuếch đại, còn được chia thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và khuếch đại chính bộ gen của HPV. Các test đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid Capture II (HCII, Qiagen, USA), cobas HPV test (Roche, Thụy Sĩ) [3].

3.1.1. Hybrid Capture II

HCII được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đồng châu Âu cho phép thực hiện, là phản ứng lai đi kèm với khuếch đại tín hiệu, sử dụng 2 hỗn hợp mồi ARN để phát hiện và phân biệt nhiễm bất kỳ týp nào trong số 13 týp nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68) với5 týp nguy cơ thấp (6, 11, 42, 43, 44),tuy nhiên việc định danh chính xác thường không làm được. Số bản ADN virus tối thiểu trong mẫu để có test (+) là 5.000, đây là ngưỡng tốt hơn nhiều so với phản ứng PCR.

3.1.2. cobas HPV Test

Test cobas HPV (Roche, Thụy Sĩ) là một test định tính, được FDA cấp phép sử dụng từ tháng 4/2011 để kết hợp với tế bào cổ tử cung ở phụ nữ từ 30 tuổi trở lên nhằm sàng lọc nhiễm các type HPV nguy cơ cao, hoặc sử dụng để theo dõi các trường hợp có kết quả tế bào bất thường từ 21 tuổi trở lên. Nguyên lý của test là khuếch đại ADN đích bằng phản ứng PCR và lai

Hình 2: các bước cơ bản của kỹ thuật Hybrid capture 2

6

tín hiệu và khuếch đại chính bộ gen của HPV. Các test đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid Capture II (HCII, Qiagen, USA), cobas HPV test (Roche, Thụy Sĩ) [3].

3.1.1. Hybrid Capture II

Hình 2. Các bước cơ bản của kỹ thuật Hybrid Capture 2 Bước 1. Lai mồi ARN

với ADN đích. ADN đích kết hợp với các mồi ARN, tạo thành phức hợp lai ARN:ADN.

Bước 2. Bắt giữ phức hợp lai. Các phức hợp lai ARN:ADN được

“bắt giữ” bởi các kháng thể đặc hiệu cho phức hợp.

Bước 3. Khuếch đại tín hiệu. Các phức hợp được bắt giữ sẽ được phát hiện bằng các kháng thể gắn phosphatase kiềm qua phản ứng hóa phát quang và kết quả được đọc tự động.

3.1.2. cobas HPV Test 6

3.1.1. Hybrid Capture II

3.1.2. cobas HPV Test 6

3.1.1. Hybrid Capture II

3.1.2. cobas HPV Test

Bước 1. Lai mồi ARN với ADN đích. ADN đích kết hợp với các mồi ARN, tạo thành phức hợp lai ARN:ADN.

Bước 2. Bắt giữ phức hợp lai. các phức hợp lai ARN:ADN được “bắt giữ”

bởi các kháng thể đặc hiệu cho phức hợp.

Bước 3. Khuếch đại tín hiệu. các phức hợp được bắt giữ sẽ được phát hiện bằng các kháng thể gắn phosphatase kiềm qua phản ứng hóa phát quang và kết quả được đọc tự động.

Hình 3: các biến đổi chu trình tế bào do các gen sinh ung thư HpV E6 và E7 tại tổn thương tiền ung thư

7

Test cobas HPV (Roche, Thụy Sĩ) là một test định tính, được FDA cấp phép sử dụng từ tháng 4/2011 để kết hợp với tế bào cổ tử cung ở phụ nữ từ 30 tuổi trở lên nhằm sàng lọc nhiễm các type HPV nguy cơ cao, hoặc sử dụng để theo dõi các trường hợp có kết quả tế bào bất thường từ 21 tuổi trở lên.

Nguyên lý của test là khuếch đại ADN đích bằng phản ứng PCR và lai acid nucleic để phát hiện và xác định hai type HPV 16 và 18, đồng thời xác định có nhiễm ít nhất một trong 12 type HPV nguy cơ cao còn lại (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68) trong một lần chạy duy nhất trên một bệnh phẩm. Test này được thực hiện trên máy cobas 4800, cho phép tự động hóa hoàn toàn các bước chuẩn bị acid nucleic, real-time PCR và phát hiện sản phẩm.

3.2. Xét nghiệm protein 3.2.1. Điều hòa chu trình tế bào

Hình 3. Các biến đổi chu trình tế bào do các gen sinh ung thư HPV E6 và E7 tại tổn thương tiền ung thư

Sự xuất hiện protein E7 của HPV làm cắt ngang hiện tượng điều hòa G1 – pha S thông qua tương tác với sự kết hợp gen E2F-Rb. P16^INK4ađược giải phóng với khối lượng lớn do mấ tức chế Rb/E2F. Tương tác giữa E6 với p53 làm cho p53 bị thoái biến, thủ tiêu hiện tượng chết tế bào được lập

Hình 4: Test protein HpV dạng “que thử thai”

8

chương trình (apoptosis). Chất chỉ điểm Ki-67 cũng gia tăng, hệ quả của rối loạn chức năng tế bào do E6 và E7 gây ra.

3.2.2. Xét nghiệm protein HPV - Test E6 dạng “que thử thai”

Test E6 dạng “que thử thai” dựa trên cơ sở protein E6 của tất cả HPV nguy cơ cao gắn với các vùng PDZ- có vai trò trong tương tác protein-protein chịu trách nhiệm duy trì các chức năng ổn định tế bào, còn E6 của HPV nguy cơ thấp lại không gắn với PDZ. Tiềm năng sinh ung thư của E6 phụ thuộc vào khả năng gắn vào các vùng PDZ. Test dạng que thử thai sử dụng các kháng thể đơn dòng kháng E6 của tất cả các typ HPV nguy cơ cao. Thiết kế theo kiểu “que thử thai” cho phép triển khai dễ dàng và giảm chi phí, giúp gia tăng giá trị dự báo dương tính trong sàng lọc.

Hình 4. Test protein HPV dạng “que thử thai”

(Arbor Vita’s OncoE6™ Cervical Test)

3.2.3. Xét nghiệm protein tế bào vật chủ - p16INK4a

Protein p16^INK4alà một chất điều hòa chu trình tế bào, có quy trình biểu hiện được kiểm soát chặt chẽ ở các tế bào bình thường. Protein ức chế khối u này ức chế các men kinase 4 và 6, có vai trò phosphoryl hóa protein retinoblastoma (Rb). Thông thường, Rb gắn với E2F sẽ ngăn cản sự hoạt hóa chu trình tế bào và đi vào pha S. Trong tế bào bị nhiễm HPV, gen E7 bẽ gãy liên kết của protein Rb với yếu tố chuyển mã E2F, dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ p16^INK4a.

Cho đến nay p16^INK4ađược xem là một chỉ điểm nhạy và đặc hiệu của các tế bào loạn sản cổ tử cungvà là một chất chỉ điểm sinh học hữu ích trong

Hình 5: Nhuộm hóa mô miễn dịch p16^INK4a

9

chẩn đoán và sàng lọc tổn thương ung thư cổ tử cung. Đã có nhiều kháng thể kháng p16 được nghiên cứu, tuy nhiên kháng thể dòng E6H4 (Kit CINtec, mtm laboratories AG, Heidelberg, Germany) là được dùng rộng rãi nhất. Việc phát hiện p16^INK4a là dấu chứng cho tình trạng nhiễm trùng tồn tại HPV nguy cơ cao, giúp phân loại các trường hợp có tổn thương tế bào không rõ ràng, tạo điều kiện xác định các tế bào bất thường trên bệnh phẩm tế bào, đồng thời hỗ trợ diễn giải bệnh phẩm mô học [4].

CIN 1 CIN 2 CIN 3

Hình 5. Nhuộm hóa mô miễn dịch p16^INK4a 3.3. Kiểm định chất lượng phòng xét nghiệm HPV

Các đơn vị xét nghiệm thực hiện test HPV với mục đích phục vụ lâm sàng và sàng lọc cần tuân thủ các quy định về đảm bảo chất lượng, bao gồm nội kiểm, ngoại kiểm và công tác cải thiện chất lượng. Các biện pháp đó bao gồm:

- Có các phòng riêng biệt dành cho việc chuẩn bị hóa chất, chuẩn bị mẫu nghiệm bao gồm tách ADN, khuếch đại ADN và phát hiện.

- Cần có quy trình chuẩn (standard operation procedures - SOP) và tuân thủ quy trình thực hành tốt phòng thí nghiệm (good laboratory practice - GLP).

- Có quy trình giám sát các khâu trong quá trình xét nghiệm, nội kiểm và ngoại kiểm.

cIN 3 cIN 2

cIN 1

- Có quy trình giám sát các khâu trong quá trình xét nghiệm, nội kiểm và ngoại kiểm.

4. Bằng chứng khoa học về giá trị của xét nghiệm adn hpv

4.1. Một số nghiên cứu lớn ứng dụng test HPV tronng sàng lọc sơ cấp

Trong khảo sát của Khan và cộng sự được công bố năm 2005 trên 20.000 phụ nữ tại bệnh viện Kaiser Permanente (Portland, OR, Hoa Kỳ), được theo dõi bằng tế bào học trong vòng 15 năm, bệnh phẩm tế bào học được lưu trữ từ ở lần khám đầu tiên được khảo sát định danh HPV nguy cơ cao. Nguy cơ ước tính sau khi đã điều chỉnh các yếu tố mất dấu theo dõi cho thấy test HPV(-) dự báo một nguy cơ hình thành CIN3+ về sau rất thấp, ngược lại test (+) đối với HPV 16, HPV 18 hoặc HPV 31 có mối quan hệ chặt chẽ với CIN3+ [5].

Mayrand và cộng sự [6] đã so sánh 2 phương pháp xét nghiệm tế bào học và HPV trên 10.154 phụ nữ trong độ tuổi 30-69 từ Montreal và St. John’s, Canada được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 2 phương pháp.

Độ nhạy của test HPV cho CIN 2 hoặc 3 là 94,6%

(95%CI, 84,2 - 100), trong lúc độ nhạy của tế bào chỉ là 55,4% (95% CI, 33,6 – 77,2). Độ đặc hiệu của test HPV là 94,1% (95% CI, 93,4 – 94,8) và tế bào học là 96,8%

(95% CI, 96,3 – 97,3; P<0.001). Kết hợp hai test cho độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 92,5%.

Năm 2008, Dillner và cộng sự [7] đã công bố nghiên cứu trên 24.295 phụ nữ được sàng lọc bằng test HPV, cho thấy nhóm HPV(-) có tần suất tích lũy CIN3+ rất thấp sau thời gian 6 năm, gợi ý rằng có thể xem xét để sàng lọc bằng test HPV mỗi 6 năm với độ an toàn và tính hữu hiệu chấp nhận được.

Năm 2009, Sanka và cộng sự đã công bố kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, bắt đầu từ năm 1999 để theo dõi tác động của một lần sàng lọc bằng tế bào học, quan sát cổ tử cung với acid acetic và xét nghiệm HPV lên tần suất và tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung tại một Quận ở Ấn độ [8]. Tổng cộng đã có 131.746 phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi 30 - 59, được phân ngẫu nhiên thành 4 nhóm, được sàng lọc với xét nghiệm HPV (34.126 phụ nữ) bằng kỹ thuật Hybrid Capture II (Qiagen), tế bào học (32.058), VIA (34.074) hoặc chỉ khám phụ khoa thông thường (31.488, nhóm chứng).

Phụ nữ có kết quả sàng lọc bất thường được chỉ định soi cổ tử cung và sinh thiết, tổn thương tiền ung thư và ung thư được chỉ định điều trị theo chuẩn. Nhóm xét nghiệm HPV phát hiện được 127 trường hợp ung thư (39 trường hợp từgiai đoạn II trở lên), so với 118 trường hợp ở nhóm chứng (82 trường hợp từ giai đoạn

(8)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

13

TỔNG QUAN

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

12

II trở lên); tỷ suất nguy cơ phát hiện ung thư muộn ở nhóm HPV là 0.47 (95% CI, 0.32 - 0.69). Có 34 trường hợp tử vong do ung thư cổ tử cung trong nhóm HPV, so với 64 trường hợp trong nhóm chứng (tỷ suất nguy cơ 0.52; 95% CI, 0.33 - 0.83). Các tác giả kết luận rằng thậm chí trong điều kiện nguồn lực hạn chế, chỉ một vòng sàng lọc bằng xét nghiệm HPV cũng có thể giúp làm giảm số trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn cũng như số trường hợp tử vong.

Gần đây, Ronco và cộng sự (2010) [9] đã báo cáo về thử nghiệm ngẫu nhiên trên 47.001 phụ nữ sàng lọc bằng tế bào và 47.369 phụ nữ bằng test HPV. Kết luận rút ra từ thử nghiệm lớn này là sàng lọc bằng HPV hữu hiệu hơn tế bào học trong dự phòng ung thư xâm lấn, bằng cách phát hiện các tổn thương độ cao một cách sớm hơn và cung cấp một khoảng thời gian có nguy cơ thấp dài hơn. Tuy nhiên ở phụ nữ trẻ xét nghiệm HPV sẽ dẫn đến chẩn đoán quá mức các trường hợp CIN2 mà có thể thoái triển về sau.

Trong lĩnh vực xét nghiệm protein HPV, báo cáo của Zhao [10] và cộng sự tại Hội nghị International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop 9/2011 cho thấy HPV E6 là một chất chỉ điểm hứa hẹn cho việc phân biệt các trường hợp có tổn thương lành tính với ác tính. Nghiên cứu được tiến hành trên 3.241 phụ nữ chưa từng được sàng lọc, độ tuổi 25 – 65, sử dụng một test dạng “que thử thai” để phát hiện oncoprotein E6 của HPV16, 18 và 45 với tư cách là test sàng lọc sơ cấp cũng như là test phân biệt trong sàng lọc ung thư cổ tử cung. Kết quả cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệu của test HPV E6 là 44,4% (24/54) và 99.2% (3103/3127) để phát hiện CIN2+ và 69,6% (16/23) và 99% (3126/3158) để phát hiện CIN3+, trong đó tất cả 100% trường hợp ung thư đều được phát hiện. Cũng trong nghiên cứu này, độ nhạy và độ đặc hiệu của test careHPV là 96,3%

và 87,8% đối với CIN2+, 100% và 87% đối với CIN3+. Khi sử dụng test HPV E6 để phân biệt các trường hợp có test careHPV (+), độ nhạy và độ đặc hiệu đạt được là 42,6%

và 99,4% cho CIN2+ và 69,6% và 99.2% cho CIN3+, tỷ lệ chuyển soi cổ tử cung giảm từ 13,6% xuống chỉ còn 1,3%. Các tác giả kết luận rằng test HPV E6 có thể phát hiệntổn thương CIN3+ với độ đặc hiệu rất cao, có thể hữu ích cho cách tiếp cận sàng lọc-và-điều trị hoặc sàng lọc-chẩn đoán-và điều trị trong điều kiện nguồn lực hạn chế mà không làm gia tăng tỷ lệ điều trị “quá mức” hoặc tỷ lệ chuyển soi cổ tử cung.

Cũng trong Hội nghị này, giá trị của test careHPV16/18/45 – test đặc hiệu cho 3 typ HPV 16, 18 và 45 trong phát hiện tổn thương CIN đã được Qiao và cộng sự báo cáo [11]. Sử dụng test careHPV16/18/45

để phân loại các trường hợp có test careHPV (+), các tác giả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của careHPV16/18/45 là 63,0% và 97,9% cho CIN2+, 87,0%

và 97,4% cho CIN3+; tỷ lệ chuyển soi cổ tử cung giảm từ 13,6% xuống còn 3,2%. Như vậy, sử dụng test careHPV đặc hiệu cho bộ gen của HPV 16/18/45 có thể giúp cải thiện độ đặc hiệu của sàng lọc sơ cấp bằng careHPV, với sự sụt giảm nhẹ về độ nhạy. Cách tiếp cận này có thể hữu ích đối với các quốc gia có nguồn lực hạn chế, ưu tiên phát hiện và chuyển tuyến để xử trí các trường hợp nguy cơ cao.

Đến đầu năm 2014, careHPV đã được cấp phép lưu hành tại hai quốc gia đông dân nhất và có tần suất ung thư cổ tử cung rất cao là Trung Quốc và Ấn Độ. Với đòi hỏi về mặt kỹ thuật không quá cao và đặc biệt với chi phí chấp nhận được (khoảng 5USD/test), phối hợp careHPV với các phương pháp quan sát với acid acetic hoặc soi cổ tử cung sẽ cho phép phát hiện các trường hợp có tổn thương lâm sàng do HPV nguy cơ cao gây ra – cần được xử trí – hoặc cho phép trì hoãn việc tái sàng lọc cho nhóm âm tính còn lại sau vài năm.

4.2. Nghiên cứu ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics)

Nghiên cứu ATHENA được thực hiện tại 61 trung tâm ở Hoa Kỳ và bao gồm hơn 47.000 phụ nữ được khảo sát đồng thời bằng tế bào học và test cobas HPV trong thời gian 2008-2009, sau đó được đánh giá bằng cùng một phác đồ sử dụng soi cổ tử cung đến hết năm 2012 nhằm xác định các giá trị chẩn đoán của tế bào học và HPV test dựa trên kết quả sinh thiết sau soi cổ tử cung [12].

Độ nhạy của HPV trong chẩn đoán CIN3+ là 58,26%

(95% CI, 44,02% - 74,37%) so với 42,63% (95% CI, 31,75%

- 55,41%) của tế bào học.

Nguy cơ tổn thương ≥ CIN3 (giá trị dự báo dương tính) ở phụ nữ được chuyển soi cổ tử cung ở nhóm test HPV là 12,25% (95% CI, 10,69% - 13,91%) so với 6,47%

(95% CI, 5,54% - 7,50%) ở nhóm tế bào học.

Nguy cơ tổn thương ≥ CIN3 ở nhóm làm test HPV không được chuyển soi cổ tử cung là 0,42% (95%

CI, 0.20% - 0.74%), nguy cơ này ở nhóm làm tế bào không được chuyển soi cổ tử cung là 0,59% (95% CI, 0,36% - 0,92%).

Tỷ lệ dương tính giả với tổn thương ≥ CIN3 đối với xét nghiệm HPV là 4,09% (95% CI, 3,89% - 4,28%), và đối với xét nghiệm tế bào học là 6,04% (95% CI, 5,81% - 6,27%).

Dữ liệu từ 3 năm theo dõi và lần kiểm tra soi cổ tử cung cuối cùng trước khi kết thúc nghiên cứu cũng chỉ ra độ an toàn của kết quả test âm tính. Ở phụ nữ có test cobas HPV âm tính lúc bắt đầu nghiên cứu, tỷ lệ mắc mới tích lũy tổn thương ≥ CIN3 trong 3 năm là 0,34% so

với 0,78% ở người có tế bào học âm tính, cho thấy nguy cơ chẩn đoán mắc tổn thương ≥ CIN3 sau test HPV âm tính ít hơn một nửa so với tế bào học âm tính [13].

5. Các hướng dẫn về sử dụng xét nghiệm hpv trong sàng lọc ung thư cổ tử cung

Dự phòng thứ cấp bao gồm sàng lọc các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung và điều trị chúng. Các phương pháp hiện được dùng trong phát hiện các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung bao gồm xét nghiệm tế bào cổ tử cung, quan sát cổ tử cung với dung dịch acid acetic hoặc dung dịch Lugol và xét nghiệm HPV.

Sau khi được phát hiện, tổn thương tiền ung thư có thể được điều trị bằng các phương pháp cắt bỏ (khoét chóp bằng dao, dao điện, laser, LEEP) hoặc phá hủy (áp lạnh, hóa hơi bằng laser).

5.1.Khuyến cáo của USPSTF và ACS/ASCCP/

ASCP (2012)

Tháng 3/2012, các tổ chức và cơ quan liên quan ở Hoa Kỳ, bao gồm U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), American Cancer Society (ACS), American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP);

ASCP, American Society for Clinical Pathology (ASCP) thống nhất đưa ra khuyến cáo 2012 về sàng lọc ung thư cổ tử cung, trong đó lần đầu tiên USPSTF khuyến cáo việc thực hiện đồng thời 2 test tế bào học và HPV cho đối tượng từ 30 tuổi trở lên [15][16]. Trước thời điểm đó, test HPV thường chỉ được dùng để khảo sát bổ sung các trường hợp có kết quả tế bào học ASC-US, AGC hoặc LSIL, nhằm chỉ ra các trường hợp nhiễm HPV nguy cơ cao để có thái độ xử trí phù hợp.

Xác định phương pháp xử trí các trường hợp HPV(+) và tế bào học (-) – kết quả không phù hợp thường gặp nhất – là một thách thức lớn đối với việc đưa xét nghiệm HPV vào sàng lọc sơ cấp. Nguy cơ tổn thương CIN3+ ở nhóm phụ nữ này cao hơn so với nhóm HPV (-) và tế bào học (-).

5.2. Khuyến cáo của Bộ Y tế Việt Nam (2011) Năm 2011 Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn sàng lọc, điều trị tổn thương tiền ung thư để dự phòng thứ cấp ung thư cổ tử cung”(Quyết định 1476/QĐ-BYT ngày 16/5/2011, Bộ Y tế) [17]. Đây là tài liệu bổ sung cho Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản 2009, trong đó có phần dành cho xét

Đặc điểm Tế bào học cổ điển Test ADN HpV VIA

Độ nhạy 47-62% 66-100% 67-79%

Độ đặc hiệu(phát hiện cIN2+) 60-95% 62-96% 49-86%

số lần khám cần thiết để sàng lọc và điều trị ≥ 2 ≥ 2 1 hoặc 2 Bảng 2. các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung [14]

nghiệm HPV. Một số test chẩn đoán có thể phát hiện các týp HPV nguy cơ cao sinh ung thư, chúng có thể được sử dụng trong lâm sàng như là test sàng lọc sơ cấp riêng biệt hoặc phối hợp với tế bào cổ tử cung.

5.2.1. Kỹ thuật

- PCR hoặc Hybrid Capture II (HC II) hoặc bằng bệnh phẩm lấy từ âm đạo - cổ tử cung nhằm phát hiện một nhóm các týp HPV nguy cơ cao sinh ung thư, còn gọi là kỹ thuật đặc hiệu theo nhóm.

- PCR được dùng để định týp HPV bằng bệnh phẩm lấy từ âm đạo - cổ tử cung hoặc mảnh sinh thiết cổ tử cung.

5.2.2. Xét nghiệm ADN HPV để sàng lọc sơ cấp:

Xét nghiệm ADN HPV có độ nhạy cao và giá trị dự báo âm tính cao. Nếu test ADN HPV(-), gần như không có nguy cơ hình thành CIN III trong vòng 6 - 10 năm sau đó. Điều này cho phép giãn thời gian sàng lọc và giảm số lần sàng lọc trong cuộc đời người phụ nữ.

5.2.3. Xét nghiệm ADN HPV để sàng lọc bổ sung - Phân biệt các trường hợp có bất thường tế bào: Xét nghiệm HPV không có vai trò trong phân biệt các trường hợp có bất thường tế bào rõ (có tổn thương CIN I-III), do một số lớn các đối tượng này sẽ có kết quả HPV dương tính. Tuy nhiên nếu sử dụng test ADN HPV ở phụ nữ có các thay đổi tế bào không xác định rõ (ASC-US) sẽ có lợi ích lớn;

đa số họ sẽ âm tính đối với HPV, không cần soi cổ tử cung và/hoặc sinh thiết; chỉ một nhóm nhỏ phụ nữ có ASC-US bị nhiễm HPV và cần được thăm dò tiếp theo.

- Sàng lọc phối hợp bằng tế bào cổ tử cung và xét nghiệm HPV: Phối hợp xét nghiệm HPV và tế bào cổ tử cung có thể giúp tăng nhẹ độ nhạy trong việc phát hiện CIN II-III so với xét nghiệm HPV đơn thuần.

5.3. Khuyến cáo mới của FDA Hoa Kỳ (24/4/2014) Dựa trên kết quả của thử nghiệm đa trung tâm ATHENA tiến hành trên hơn 47.000 phụ nữ ở Hoa Kỳ, FDA Hoa kỳ đã phê chuẩn test cobas HPV sẽ được dùng như là test sàng lọc đầu tay đối với ung thư cổ tử cung, nhằm xác định nhiễm HPV nguy cơ cao, bao gồm cả việc định danh HPV 16 và 18 [18].

Phụ nữ có kết quả HPV 16 và/hoặc 18(+) bằng test cobas HPV sẽ được gửi đi soi cổ tử cung. Các đối tượng có HPV 16 và 18 (-) nhưng (+) với 12 type HPV nguy cơ cao còn lại cần được khảo sát bằng tế bào học để xác định sự cần thiết phải làm soi cổ tử cung hay không. Các đối tượng có test âm tính sẽ được sàng lọc bằng phương pháp và tần suất tuân thủ theo các hướng dẫn hiện hành.

(9)

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

15

TỔNG QUAN

Tập 12, số 02 Tháng 5-2014

14

6. Kết luận

Mặc dù vaccin HPV đã và đang được đưa vào sử dụng với độ che phủ tăng dần, dự phòng ung thư cổ tử cung vẫn đòi hỏi công tác sàng lọc được thực hiện thường xuyên và rộng khắp. Dựa trên cơ sở các hiểu biết về tác động của HPV lên kiểm soát chu trình tế bào, các test phát hiện ADN HPV, protein tế bào hoặc protein HPV đã được phát triển, đặc biệt các test phát hiện ADN HPV nguy cơ cao đã được nghiên cứu ứng dụng rộng rãi trên

thế giới, được chứng minh có giá trị trong sàng lọc ung thư cổ tử cung cả với tư cách test đồng sàng lọc và test sàng lọc độc lập.

Sự xuất hiện của các loại test HPV đơn giản hơn và có chi phí chấp nhận được như careHPV trong tương lai gần, phối hợp với phương pháp soi cổ tử cung hoặc quan sát cổ tử cung với acid acetic sẽ cho phép triển khai các chiến lược tiếp cận mới với độ che phủ cao hơn và đạt được mục đích phát hiện – chẩn đoán – điều trị một cách hữu hiệu hơn.

Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. Cervical cancer, human papillomavirus (HPV), and HPV vaccines - Key points for policy-makers and health professionals; http://whqlibdoc.

who.int/hq/2008/WHO_RHR_08.14_eng.pdf. Truy cập 30/3/2014.

2. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, Giuliano AR, de Sanjose S, Bruni L, et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine 2008;26(Suppl 10):K1-16.

3. Schiffman M et al. Human Papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2011;103:1–16.

4. Brown CA, Bogers J, Sahebali S, Depuydt CE, De Prins F, Malinowski DP. Role of protein biomarkers in the detection of high-grade disease in cervical cancer screening programs. J Oncol. 2012;2012:289315.

5. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10- year risk of cer-vical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1072–1079.

6. Mayrand MH et al. Human Papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1579-88.

7. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening:

Joint European cohort study. BMJ 2008 Oct;337:a1754.

8. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, Jayant K,Muwonge R, Budukh A, et al. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009;360(14):1385-94.

9. Ronco G et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and

cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 249–57.

10. Zhao FH et al. Performance of HPV E6 test for detection of cervical neoplasia. Presented at 27th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop. 17-22 Nov, 2011.

11. Qiao YL et al. Performance of careHPV16/18/45 test for detection of cervical neoplasia. Presented at 27th International Papillomavirus