ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư lưỡi (UTL) là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng. Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới mắc ở nữ giới. Chẩn đoán xác định UTL bằng kết quả giải phẫu bệnh.
Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân ung thư lưỡi được chẩn đoán ở giai đoạn III, IV còn cao. Ở giai đoạn này, hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị) giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa.Trên thế giới, phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả
hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn so với các phác đồ khác. Những nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài các yếu tố tiên lượng kinh điển, tiên lượng bệnh ung thư lưỡi còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR. Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị hoá chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị UTL và mối liên quan của một số dấu ấn sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0).
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.
1. Tính cấp thiết của đề tài
Ung thư lưỡi là bệnh thường gặp, triệu chứng bệnh ở giai đoạn đầu không điển hình dẫn đến việc còn nhiều bệnh nhân đến viện ở giai đoạn III, IV. Ở giai đoạn này, phẫu thuật ngay từ đầu là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề, chức năng nhai, nuốt, nói sau mổ bị ảnh hưởng. Trong khi đó, điều trị hóa chất tân bổ trợ ở
giai đoạn III, IV (Mo) giúp thu nhỏ kích thước u và hạch tạo thuận lợi cho phẫu thuật và xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh phác đồ taxane kết hợp cisplatin điều trị tân bổ trợ có hiệu quả và ít tác dụng không mong muốn hơn một số phác đồ khác. Bên cạnh đó, hiệu quả điều trị không những phụ thuộc vào việc lựa chọn phác đồ mà còn phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng bệnh như giai đoạn, typ mô bệnh học, tuổi bệnh nhân. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her 2, EGFR. Tuy nhiên tại Việt Nam, còn ít nghiên cứu về phác đồ và mối liên quan của các yếu tố sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Đó là những lý do chúng tôi thực hiện đề tài này.
2. Đóng góp mới của luận án
Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phác đồ TC, tuổi mắc bệnh trung bình là 52,5, nhóm tuổi hay gặp nhất là 41-60 tuổi chiếm 76%, tỷ lệ nam/nữ là 3,6/1. Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt.
Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2. Không ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4. Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I, II, III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%. Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2. Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2.
Thời gian sống thêm toàn bộ OS) trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 24,1%. OS của nhóm phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ cao hơn của nhóm xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ (42,32 so với 30,03 tháng). Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh. Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N. Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%.
Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. Giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng, tình trạng bộc lộ EGFR là những yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.
3. Bố cục luận án
Luận án gồm 123 trang: Đặt vấn đề 2 trang, Kết luận 2 trang, Kiến nghị 1 trang. Có 4 chương: Tổng quan 34 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, Kết quả
nghiên cứu 31 trang, Bàn luận 30 trang. Luận án có 38 bảng, 15 biểu đồ, 1 hình, 110 tài liệu tham khảo (11 Tiếng Việt, 99 Tiếng Anh).
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Lisa nghiên cứu phác đồ CF tân bổ trợ trên 195 bệnh nhân UT biểu mô vảy khoang miệng kết luận điều trị hoá chất trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ cắt bỏ xương hàm dưới. Zhong và cộng sự thực hiện nghiên cứu pha 3 trên 256 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ bằng phác đồ TPF tân bổ trợ sau đó tiến hành phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 80,6%. Stefano nghiên cứu phác đồ TC bổ trợ trước, sau đó hoá xạ đồng thời. Sau 3 chu kỳ TC, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 20,9%; đáp ứng một phần 53,5%. Tác giả Salama và cộng sự nghiên cứu pha II trên 222 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng phac đồ TC sau đó hoá xạ
đồng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%. Tương tự như vậy, Vokes cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75,3%.
Nghiên cứu của Xia trên 111 bệnh nhân ung thư vảy vùng khoang miệng, kết quả
EGFR cho thấy có 12% bộc lộ (+++), 25% bộc lộ (++), 63% bộc lộ (+) hoặc âm tính.
Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD của EGFR và với di căn hạch và di căn xa. Nghiên cứu của Chen cho thấy có 57,6% bệnh nhân có bộc lộ với EGFR, 40,7% bệnh nhân biểu hiện quá mức với Her-2. Nhóm dương tính với EGFR có OS ngắn hơn so với nhóm âm tính. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm. Temam và cộng sự chỉ phân tính về giải trình gen p53 trong ung thư biểu mô vảy giai đoạn lan rộng tại chỗ vùng đầu cổ cho thấy trong số 105 bệnh nhân, có tới 40 bệnh nhân có đột biến gen p53 chiếm 37%.
Tại Việt Nam
Theo tác giả Lê Văn Quảng nghiên cứu trên 117 bệnh nhân ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phẫu thuật phác đồ CF tại bệnh viện K.Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%;
bệnh tiến triển là 6,8%. Đáp ứng theo từng giai đoạn thì giai đoạn III tỷ lệ đáp ứng là 75%, giai đoạn IV là 57,6%. Tỷ lệ tế bào thoái hoá hoàn toàn sau điều trị 12,7%.
Về thời gian sống thêm: Sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2% và 22,4%. Sống thêm theo giai đoạn: giai đoạn III là 42,5% và giai đoạn IV là 11,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân UTL phần di động giai đoạn III, IV (M0) theo AJCC 2010.
- Chẩn đoán mô bệnh học tại u là ung thư biểu mô vảy.
- Tuổi 18 - 70.
- Chỉ số toàn trạng ECOG 0-2
- Chức năng tuỷ xương còn tốt, chức năng gan thận còn tốt.
- Không mắc bệnh khác có nguy cơ tử vong gần, không mắc bệnh ung thư khác.
- Thông tin hồ sơ đầy đủ 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không đầy đủ các tiêu chuẩn trên
- Bệnh nhân không có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu là: Mô tả lâm sàng tiến cứu.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
a. Tính cỡ mẫu theo tỷ lệ đáp ứng với hóa chất:
Cỡ mẫu:
N: Cỡ mẫu Z 1-α/2 = 1,96 d = 0,1
p: tỷ lệ đáp ứng với hóa chất của UTL theo là 56%, tức p = 0,56 Cỡ mẫu tối thiểu cần có là 95 bệnh nhân. Chọn mẫu 125 bệnh nhân.
2.2.3. Phương pháp tiến hành: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu. Bệnh nhân được đánh giá đầy đủ về lâm sàng, cận lâm sàng trước, trong và sau khi điều trị, trong đó có xét nghiệm hóa mô miễn dịch bệnh phẩm để xác định tỷ lệ và mức độ bộc lộ p53, EGFR và Her-2. Bệnh nhân điều trị phác đồ tân bổ trợ Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2 ngày 1; Cisplatin 100 mg/ m2 ngày 2. Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn sau từng chu kỳ. Sau 3 chu kỳ, hội chẩn tiểu ban để quyết định điều trị tiếp bằng phẫu thuật hay xạ trị hoặc phối hợp 2 phương pháp. Bệnh nhân tiếp tục được theo dõi thời gian sống thêm sau quá trình điều trị.
2.2.4. Phân tích số liệu
Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0.
- Tính tỷ lệ trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị lớn nhất, nhỏ nhất.
- Kiểm định so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
- Phân tích thời gian sống thêm sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm. Sử dụng phương pháp kiểm định Log rank để so sánh sống thêm giữa 2 nhóm.
2 2
) 2 / 1 (
) 1 .(
d p Z p
N
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân từ tháng 1/2012 đến tháng 10/2018, chúng tôi rút ra một số kết quả như sau:
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU
3.1.1. Tuổi, giới
Bảng 3.1. Phân bố tuổi, giới
Nhóm tuổi Nam Nữ Tổng
Số BN % Số BN % Số BN %
≤ 40 5 4 3 2,4 8 6,4
41 - 50 36 28,8 11 8,8 47 37,6
51 - 60 39 31,2 9 7,2 48 38,4
≥ 61 18 14,4 4 3,2 22 17,6
Tổng 98 78,4 27 21,6 125 100
Nhận xét: Tuổi trung bình là 52,5 ± 8,6, nhóm 41- 60 tuổi gặp nhiều nhất với 76%. Tỷ
lệ nam/nữ là 98/27 = 3,6/1.
3.1.2. Giai đoạn bệnh
Bảng 3.7. Phân bố giai đoạn T- N trên lâm sàng N
T
N0 N1 N2 N3 Tổng
BN % BN % BN % BN % BN % T2 0 0 1 0,8 10 8 1 0.8 12 9,6 T3 26 20,8 13 10,4 2 1,6 0 0 41 32,8 T4 33 26,4 36 28,8 3 2,4 0 0 72 57,6 Tổng 59 47,2 50 40,0 15 12,0 1 0,8 125 100
Nhận xét: Trong số 125 BN có 72 BN ở giai đoạn T4 chiếm tỷ lệ cao nhất 57,6%.
BN ở giai đoạn N0 và N1 chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là 47,2% và 40%.
3.1.3. Phương pháp điều trị
Bảng 3.10. Các phương pháp điều trị
Phương pháp Số BN Tỷ lệ %
Cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa lưỡi+vét hạch+cắt xương hàm
63 50,4
Xạ trị sau điều trị hóa chất 62 49,6
Tổng 125 100
Nhận xét: 63 BN được phẫu thuật cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa lưỡi+ vét hạch+
cắt xương hàm có chiếm tỷ lệ 50,4% (trong đó có 2 BN cắt nửa lưỡi+ vét hạch + cắt xương hàm). Có 62/125 BN xạ trị sau mổ chiếm 49,6%.
3.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 3.2.1. Đáp ứng theo từng đợt hóa chất
Bảng 3.11. Tình trạng đáp ứng sau các chu kỳ hóa chất Tình
trạng đáp ứng
Hoàn toàn Một phần Bệnh giữ
nguyên Tiến triển ∑
BN % BN % BN % BN %
Đợt I 0 0 31 24,8 93 74,4 1 0,8 125
Đợt II 0 0 66 52,8 58 46,4 1 0,8 125
Đợt III 18 14,4 55 44 46 36,8 6 4,8 125
Sau 3 đợt 18 14,4 55 44 46 36,8 6 4,8 125 Nhận xét: Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt. Tỷ lệ đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ hóa chất
3.2.2. Tình trạng đáp ứng sau 3 chu kỳ
Bảng 3.12. Tình trạng đáp ứng theo tuổi, giới sau cả 3 chu kỳ hóa chất ĐƯ
Yếu tố
Đáp ứng Không đáp ứng
BN % BN % p
Tuổi (n=125)
≤ 50 34 61,8 21 38,2 P = 0,492; OR = 1,28
CI 95% 0,62-2,64
> 50 39 55,7 31 44,3
Giới (n=125)
Nam 54 55,1 44 45,9 P=0,154; OR = 0,51
CI 95% 0,21-1,29
Nữ 19 70,4 8 39,6
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi và giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.13. Đáp ứng theo T, N Giai đoạn
Đáp ứng Không ĐƯ Tổng
BN % BN % BN p
* T(n=125)
T2 3 25 9 75 12
0,041
T3 24 58,5 17 41,5 41
T4 46 63,9 26 36,1 72
* N (n=125)
N0 43 72,9 16 27,1 59 P=0,002
N1,2,3 30 45,5 36 55,5 66
* Giai đoạn (n=125)
III 24 64,9 13 36,1 37 P=0,342
IV 49 55,7 39 44,3 88
Nhận xét: Tỷ lệ BN đáp ứng ở giai đoạn T4 là 63,9%; T3 là 58,5%. Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm di căn hạch và chưa di căn hạch tương ứng là 72,9% và 45,5%. Giai đoạn III có tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở giai đoạn IV
Bảng 3.14. Đáp ứng theo độ mô học Độ mô
học
Đáp ứng Không đáp ứng ∑
BN % BN % BN p
I 10 52,6 9 47,4 19 P=0,853
II 46 59,7 31 40,3 77
III 17 58,6 12 41,4 29
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng ở độ mô học II chiếm 59,7%; độ III là 58,6%; độ I chiếm 52,6%.
3.2.3. Tỷ lệ BN có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị sau 3 chu kỳ hóa chất theo GĐ Bảng 3.15. Chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ
Chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị
Phẫu thuật Xạ trị
BN % BN %
T
T2 5 4 7 5,6
T3 26 20,8 15 12
T4 35 28 37 29,6
Tổng 66 52,8 59 47,2
N
N0 34 27,2 25 20
N1,2,3 32 25,6 34 27,2
Tổng 66 52,8 59 47,2
Giai đoạn
III 24 19,2 13 10,4
IV 42 33,6 46 36,8
Tổng 66 52,8 59 47,2
Nhận xét: Sau điều trị 3 chu kỳ, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị là 47,2%.
3.2.4. Thoái hóa tế bào sau điều trị hóa chất
Bảng 3.16. Tỷ lệ thoái hoá tế bào
Tỷ lệ thoái hóa tế bào Số BN Tỷ lệ % Không rõ (<5% tế bào hoại tử) 6 9,5
5 - 49% 28 44,4
50 - 99% 20 31,8
100% 9 14,3
Tổng 63 100
Nhận xét: Có 63 BN được tiến hành phẫu thuật trong số 66 BN có chỉ định phẫu thuật. Kết quả MBH sau mổ có 14,3% BN không còn tế bào ung thư.
Bảng 3.17. Tỷ lệ thoái hoá tế bào theo giai đoạn Tỷ lệ
thoái hóa
≤ 50 % > 50 % ∑
BN % BN % BN % p
T
T2 7 11,1 2 3,2 9 14,3 P=0,118
T3 10 15,9 15 23,8 25 39,7
T4 17 27,0 12 19,0 29 46,0
N
N0 16 25,4 19 30,1 35 55,5 P=0,142
N1,2,3 18 28,6 10 15,9 28 44,5
Giai đoạn
III 12 19,0 13 20,7 25 39,7 P=0,441
IV 22 35,0 16 25,3 38 60,3
Tổng 34 54,0 29 46,0 63 100
Nhận xét: Khi gộp thành 2 nhóm thoái hoá tế bào ≤ 50% và > 50% để so sánh mức độ thoái hoá tế bào sau điều trị với các yếu tố như T, N, giai đoạn bệnh thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
3.2.5. Tác dụng không mong muốn
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học, gan, thận trong cả 3 chu kỳ hoá chất
Số lần / ∑ chu kỳ Tỷ lệ %
Hạ huyết sắc tố 186/375 49,6
Hạ bạch cầu 256/375 68,3
Hạ bạch cầu hạt 102/375 74,7
Hạ tiểu cầu 53/375 14,1
Tăng SGOT 50/375 13,3
Tăng Creatinin máu 17/375 4,5
Nhận xét: Tỷ lệ hạ HST chiếm 49,6%; hạ BC là 68,3%; BC hạt là 74,7%; hạ tiểu cầu 14,1%. Tỷ lệ tăng SGOT là 13,3%; Creatinin là 4,5%.
3.2.5.2. Tác dụng không mong muốn trên huyết học theo từng chu kỳ điều trị Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV BN % BN % BN % BN % BN % ∑ Huyết sắc tố
Đợt I 74 59,2 43 34,4 5 4,0 3 2,4 0 0 125 Đợt II 61 48,8 42 33,6 19 15,2 3 2,4 0 0 125 Đợt III 54 43,2 44 35,2 24 19,2 3 2,4 0 0 125 Bạch cầu
Đợt I 57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125 Đợt II 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125 Đợt III 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 8 125 Bạch cầu hạt
Đợt I 30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125 Đợt II 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125 Đợt III 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125 Tiểu cầu
Đợt I 108 86,4 16 12,8 1 0,8 0 0 0 0 125 Đợt II 106 84,8 19 15,2 0 0 0 0 0 0 125 Đợt III 108 86,4 17 13,6 0 0 0 0 0 0 125
Nhận xét: Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2,không có BN nào ở độ 4. Hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC độ 4 gặp 6,7%. Không có BN hạ TC độ 3,4.
3.2.5.3. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị
Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV ∑
BN % BN % BN % BN % BN % SGOT
Đợt I 98 78,4 26 20,8 1 0,8 0 0 0 0 125 Đợt II 109 87,2 16 12,8 0 0 0 0 0 0 125 Đợt III 118 94,4 7 5,6 0 0 0 0 0 0 125 Creatinin
Đợt I 122 97,6 3 2,4 0 0 0 0 0 0 125
Đợt II 120 96,0 5 4,0 0 0 0 0 0 0 125 Đợt III 116 92,8 9 7,2 0 0 0 0 0 0 125
Nhận xét: Tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%.Đa số tăng ở mức độ I.
Không có trường hợp nào tăng Creatinin ở độ 2,3,4.
3.2.5.5. Các tác dụng phụ khác
Bảng 3.22. Phân bố các tác dụng phụ khác theo bệnh nhân Tác dụng phụ
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV BN % BN % BN % BN % BN % ∑
Buồn nôn 34 27,2 39 31,2 25 20 27 21,6 0 0 125 Nôn 61 48,8 24 19,2 18 14,4 22 17,6 0 0 125 Đau cơ 110 88,0 8 6,4 2 1,6 0 0 0 0 125 Thần kinh 78 62,4 41 32,8 6 4,8 0 0 0 0 125 Mệt mỏi 20 16,0 89 71,2 16 12,8 0 0 0 0 125 Nhận xét: Các tác dụng không mong muốn chủ yếu gặp ở độ I, II, không gặp độ IV
3.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM
Sống thêm toàn bộ
Biểu đồ 3.1. Đồ thị sống thêm toàn bộ
Bảng 3.23. Bảng sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm Thời gian sống thêm 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm
Tỷ lệ % 78,4 60,2 46,5 37,2 24,1
Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm 5 năm 24,1%. Thời gian sống trung bình 36,48 ± 2,23 tháng.
3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM
3.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%
Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.24. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học Chỉ số Dương tính
(BN)
Âm tính (BN)
Tổng
(BN) Giá trị p Tuổi
≤ 50 21 34 55 P = 0,776; OR = 1,11
CI 95% 0,53-2,31
> 50 25 45 70
Giới
Nam 38 60 98 P = 0,383; OR = 1,50
CI 95% 0,60-3,77
Nữ 8 19 27
T
T2,3 14 39 53 P = 0,039; OR = 0,44
CI 95% 0,21-0,97
T4 32 40 72
N
Dương tính 23 36 59 P = 0,632; OR = 1,19
CI 95% 0,58-2,47
Âm tính 23 43 66
Giai đoạn
III 9 28 37 P = 0,049
IV (M0) 37 51 88
Độ mô học
I 9 10 19
P = 0,216
II 30 47 77
III 7 22 29
Âm tính
62.3 Dương tính 36.8
Tình trạng đáp ứng
Có ĐƯ 25 48 73
P = 0,483
Không ĐƯ 21 31 52
Nhận xét: Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh.
Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình trạng đáp ứng
Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn Her2
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2 Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%
Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.25. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học Chỉ số Dương tính
(BN)
Âm tính (BN)
Tổng
(BN) Giá trị p Tuổi
≤ 50 4 51 55 P = 0,252; OR = 2,67
CI 95% 0,47-15,13
> 50 2 68 70
Giới
Nam 6 92 98 P = 0,188; OR = 0,94
CI 95% 0,89-0,99
Nữ 0 27 27
T
T2,3 2 51 53 P = 0,645; OR = 0,67
CI 95% 0,12-3,78
T4 4 68 72
N
Dương tính 6 60 66 P = 0,018; OR = 1,1
CI 95% 1,02-1,19
Âm tính 0 59 59
Giai đoạn
III 0 37 37
P = 0,104
IV (M0) 6 82 88
Độ mô học
I 0 19 19
P = 0,459
II 5 72 77
III 1 28 29
Âm tính 95
Dương tính 4,8
Tình trạng đáp ứng
Có ĐƯ 4 69 73
P = 0,674
Không ĐƯ 2 50 52
Nhận xét: Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N.
Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng.
Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53 Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%
Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.26. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học Chỉ số Dương tính
(BN)
Âm tính (BN)
Tổng (BN)
Giá trị p Tuổi
≤ 50 24 31 55 P = 0,035; OR = 2,24
CI 95% 1,05-4,76
> 50 18 52 70
Giới
Nam 30 68 98 P = 0,178; OR = 0,55
CI 95% 0,23-1,32
Nữ 12 15 27
T
T2,3 18 35 53 P = 0,941; OR = 1,03
CI 95% 0,49-2,18
T4 24 48 72
N
Dương tính 19 40 59 P = 0,755; OR = 0,89
CI 95% 0,42-1,87
Âm tính 23 43 66
Giai đoạn
III 10 27 37
P = 0,313
IV (M0) 32 56 88
Độ mô học
I 8 11 19
P = 0,218
II 28 49 77
III 6 23 29
Tình trạng đáp ứng
Âm tính
66.4 Dương tính 33.6
Có ĐƯ 27 46 73
P = 0,342
Không ĐƯ 15 37 52
Nhận xét:Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng.
3.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm 3.4.2.1. Sống thêm 5 năm theo T
Biểu đồ 3.5. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo T
Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ
lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,025.
3.4.2.2. Sống thêm 5 năm theo N
Biểu đồ 3.6. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo N
Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm N0 cao hơn so với nhóm di căn hạch, tỷ lệ tương ứng là 35,1% và 10,0% với p = 0,000.
3.4.2.3. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn
Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giai đoạn
Nhận xét: Giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002.
3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo phương pháp điều trị
Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm của nhóm điều trị phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là 44,4% cao hơn của nhóm xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ là 29,0%
với p=0,005.
3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo giới
Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giới
Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm của nam là 22,0%, của nữ là 28,2%. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,985.
3.4.2.5. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi
Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo nhóm tuổi
Nhận xét: Sự khác biệt OS giữa 2 nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.
3.4.2.6. Sống thêm 5 năm theo đáp ứng với điều trị hoá chất tân bổ trợ
Biểu đồ 3.10. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ điều trị hoá chất tân bổ trợ
Nhận xét: Nhóm đáp ứng có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm không đáp ứng (11,6%) có ý nghĩa thống kê với p = 0,002.
3.4.2.7. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với thời gian sống thêm
Biểu đồ 3.11. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR
Nhận xét:Thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính ngắn hơn thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR âm tính có ý nghĩa thống kê với p = 0,016.
3.4.2.8. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với thời gian sống thêm
Biểu đồ 3.12. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2
Nhận xét: Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ Her2 và thời gian sống thêm
3.4.2.9. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với thời gian sống thêm
Biểu đồ 3.13. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53 Nhận xét: Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ p53 và OS
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC 4.1.1. Tuổi, giới
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 95.6% số bệnh nhân trên 40 tuổi, trong đó nhóm tuổi gặp nhiều nhất từ 41-60 tuổi (76%). Kết quả này cũng tương tự các tác giả trong và ngoài nước. Nghiên cứu của Fabio và cộng sự cho kết quả, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 41- 60 tuổi, chiếm 46%. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tài năm 2018 nhóm tuổi >50 chiếm phần lớn (72,4%), trong đó đỉnh cao là độ tuổi từ 51 đến 60 tuổi.
Trong tất cả các nghiên cứu về UTL đều cho thấy nam mắc nhiều hơn nữ, lý do có
thể là do nam giới chịu nhiều ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ gây UTL như hút thuốc, uống rượu,...Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam/nữ = 3,6/1, phù hợp với nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương tỷ lệ nam/nữ là 4,5/1 Nghiên cứu của Stefan (2013) tiến hành trên 6.241 bệnh nhân ung thư lưỡi, tỷ lệ nam/nữ là 2,88/1.
4.1.2. Giai đoạn bệnh
Kết quả của chúng tôi cho thấy: Trong 125 bệnh nhân có 9,6% bệnh nhân ở giai đoạn T2, cả 12 bệnh nhân này đều có hạch cổ và xét nghiệm tế bào học dương tính; 41 bệnh nhân (32,8%) ở giai đoạn T3. Có 72 bệnh nhân (57,6%) ở giai đoạn T4 với tổn thương xâm lấn trụ trước amiđan, sàn miệng và /hoặc xâm lấn các cơ lưỡi.
Giai đoạn N: Kết quả của chúng tôi cũng tương tự các tác giả khác. Theo Zhong và cộng sự (2012) nghiên cứu 256 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ, thấy có 43%bệnh nhân giai đoạn N0 36,7% bệnh nhân ở giai đoạn N1 và 20,3% bệnh nhân ở giai đoạn N2
Đối tượng được lựa chọn là ở giai đoạn III, IV (M0), sau khi sắp xếp giai đoạn, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn III là 32%, ở giai đoạn IV là 68%. Cùng nhóm đối tượng nghiên cứu trên, tác giả Lê Văn Quảng cũng cho kết quả tương tự với 27,4% số bệnh nhân ở giai đoạn III và 72,6% số bệnh nhân ở giai đoạn IV. Khi so sánh mối liên quan giữa giai đoạn T và sự di căn hạch trên lâm sàng cho thấy có sự khác biệt: giai đoạn T4 có tỷ lệ di căn hạch cao hơn (31,2%).
4.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 4.2.1. Đáp ứng với hoá chất tân bổ trợ
Phác đồ hoá chất
Hoá trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn.
Những nghiên cứu đầu tiên sử dụng phác đồ CF. Thời gian tiếp theo, một số tác giả bổ sung thêm Taxane (docetaxel hoặc palitaxel) vào cùng với CF để tạo thành phác đồ TCF cho thấy tỷ lệ đáp ứng tuy có cao hơn nhưng tác dụng không mong muốn nhiều hơn. Thực tế lâm sàng ở Việt Nam, đa phần các bệnh nhân có thể trạng trung bình, ăn uống kém khó
dung nạp được phác đồ 3 hoá chất. Do vậy, dựa trên nền tảng có cisplatin, kết hợp thêm với taxane (palitaxel hoặc docetaxel) với mục đích giúp bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng cao mà dung nạp thuốc tốt.
Tỷ lệ đáp ứng chung qua các chu kỳ hoá chất
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các BN đều được điều trị đầy đủ cả 3 chu kỳ.
Tình trạng đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ điều trị hoá chất, Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 14,4%; ĐƯMP là 44%; bệnh giữ nguyên là 36,8%; bệnh tiến triển là 4,8%.
Hiện tại ở Việt Nam, chưa có tác giả nào báo cáo kết quả hóa trị tân bổ trợ bằng phác đồ này, tuy nhiên cũng đã có một số nghiên cứu phác đồ khác cho nhóm bệnh nhân giống như trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo tác giả Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu hiệu quả phác đồ CF, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Tác giả Salama và cộng sự (2008) nghiên cứu pha II trên 222 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng TC theo tuần trước, sau đó hoá xạ đồng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%. Tương tự như vậy, Vokes (2003) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75,3% sau điều trị hoá chất TC bổ trợ trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ
Trong các phác đồ hai hoá chất thì CF và TC là hai phác đồ được sử dụng nhiều nhất.
Cả hai phác đồ đều có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao, giúp giảm thiểu kích thước u và hạch, tạo điều kiện cho phẫu thuật triệt căn sau này.
Đáp ứng theo giai đoạn
Trong nghiên cứu của chúng tôi sau 3 chu kỳ hóa chất, tỷ lệ đáp ứng của giai đoạn III là 64,8%, của giai đoạn IV là 55,7%. Có sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa các giai đoạn T và N với p <0,05. Stefano (2011) khi nghiên cứu phác đồ Paclitxel và Cisplatin tân bổ trợ trên các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn IV báo cáo tỷ
lệ đáp ứng sau 3 chu kỳ hóa chất với giai đoạn này là 74,4%. Tác giả cho rằng tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu của mình cao hơn so với một số nghiên cứu khác có thể do số chu kỳ hóa chất sử dụng và liều Paclitaxel trong nghiên cứu cao hơn.
Tình trạng đáp ứng theo độ mô học
Theo nghiên cứu của Okada (2010) độ mô học của khối u là một trong các yếu tố
tiên lượng của ung thư biểu mô vảy của lưỡi. Độ mô học của khổi u, xâm nhập mạch máu và lympho liên quan đến tình trạng di căn hạch. Ensley (1984) nghiên cứu 164 bệnh nhân ung thư đầu cổ bằng phác đồ CF, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm mô học biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém tương ứng là 75%, 71% và 66%.Trong nghiên cứu của chúng tôi, độ mô học II và III có tỷ lệ đáp ứng lần lượt là 59,8% và 58,6% cũng tương tự với kết quả
trên.
Chỉ định phẫu thuật sau 3 chu kỳ hoá chất theo giai đoạn
Sau điều trị 3 chu kỳ TC tân bổ trợ có 66 BN có chỉ định phẫu thuật chiếm tỷ lệ 52,8%. Như vậy, hóa chất tân bổ trợ trước phẫu thuật đã góp phần đáng kể thu gọn kích thước u lưỡi và hạch cổ giúp cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Năm 2003, tác giả Licitra báo cáo nghiên cứu trên 195 BN ung thư biểu mô vảy khoang miệng, kết quả cho thấy hóa chất tân bổ trợ giúp giảm tỷ lệ phải cắt bỏ xương hàm dưới [83].
Sự thoái hoá tế bào sau điều trị
Theo Zhong, nhóm BN có đáp ứng tốt trên mô bệnh học (còn dưới 10% tế bào ung thư trên tiêu bản) có thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cao hơn đáng kể so với nhóm BN có đáp ứng kém trên mô bệnh học. Trong 63 BN được phẫu thuật có 9 BN không còn tế bào ung thư trên bệnh phẩm sau mổ chiếm tỷ lệ 14,3%. Tuy nhiên kết quả này chưa phản ánh tuyệt đối tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học của phác đồ vì chúng tôi không sinh thiết lại nhóm BN điều trị tia xạ sau hóa chất. Kết quả
nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt với một số tác giả còn do không bao gồm các vị trí khác trong khoang miệng mà chỉ tập trung vào ung thư vảy của lưỡi
Tỷ lệ tế bào thoái hoá theo giai đoạn
Theo nghiên cứu của Klug (2005): Tỷ lệ thoái hóa còn dưới 50% tế bào ung thư ở
giai đoạn T2,3 là 37.1%: tỷ lệ thoái hóa còn trên 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T2,3 là 9%. Tỷ lệ thoái hóa tế bào còn dưới 50% và trên 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T4 lần lượt là 37.8% và 16.2%.. Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy giữa mức độ hoại tử tế bào và giai đoạn lâm sàng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
4.2.2. Tác dụng không mong muốn
4.2.2.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học, gan, thận
Hoá chất không chỉ tác dụng trên tế bào ung thư mà còn tác động vào cả các tế bào bình thường của cơ thể, đặc biệt là các tế bào có tốc độ phân chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu. Chính yếu tố này đã ảnh hưởng đến liệu trình điều trị và chất lượng cuộc sống của người bệnh, thậm chí có trường hợp bệnh nhân tử vong do dùng hoá chất.
Trên hệ huyết học Hạ huyết sắc tố
Trong tổng số 375 chu kỳ điều trị hoá chất, có 129 chu kỳ có hạ HST độ 1 (chiếm 34,4%), có 48 bệnh nhân hạ HST độ 2 (chiếm 12,8%). Khi so sánh với các nghiên cứu khác, cùng sử dụng phác đồ TC hoặc sử dụng phác đồ hai hoá chất khác, thậm chí sử dụng phác đồ phối hợp 3 hoá chất TCF, kết quả như sau.
Tác giả Rajesh và cộng sự (2018) cũng nghiên cứu trên 70 bệnh nhân ung thư khoang miệng ở giai đoạn T4, có 56 bệnh nhân được dùng phác đồ TC, chỉ có 2 bệnh nhân hạ
HST độ 3,4 (chiếm 3,6%).
Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác đồ hoá chất TC bổ trợ trước. Sau 3 chu kỳ TC, có 10 bệnh nhân hạ HST độ 1,2 (chiếm 23,3%), không có bệnh nhân nào hạ HST độ 3,4. Như vậy, ưu điểm của phác đồ TC là ít gây ra TDKMM đối với hạ huyết sắc tố.
Hạ bạch cầu
Trước điều trị các bệnh nhân đều có số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trong giới hạn bình thường nhưng trong quá trình điều trị thuốc hoá chất cisplatin và taxane có hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC độ 4 gặp 9,3%. Hạ BC độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 29,6%; 20,8% và 22,4%. Hạ BC độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 9,6%;
10,4% và 8,0%. Hạ BC hạt độ 3, 4 lần lượt là 25,3% và 24,8% (tính theo 375 chu kỳ).
Gibson (2005) nhận định rằng so với CF, phác đồ TC ít TDKMM hơn trên hạ bạch cầu. Như vậy, tỷ lệ hạ BC ở nhóm bệnh nhân được dùng TC của chúng tôi tương tự với các kết quả của các tác giả khác trên thế giới và thấp hơn nhóm bệnh nhân được dùng CF trong điều trị tân bổ trợ.
Hạ tiểu cầu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ hạ tiểu cầu cả 3 chu kỳ là 14,1% (trong đó
độ 1 là 13,9%; độ 2 là 0,2%; không có trường hợp nào ở độ 3 và 4). Nếu tính hạ TC qua từng chu kỳ: chu kỳ 1 (12,8%), chu kỳ 2 (15,2%), chu kỳ 3 (13,6%).
Nghiên cứu khác của Basaran (2013), nghiên cứu điều trị TC trên 50 bệnh nhân ung thư vảy vùng đầu cổ tái phát di căn, hạ tiểu cầu ít gặp, chủ yếu gặp độ 1,2 (3,9% và 1%), độ 3 gặp 1%; độ 4 gặp 1%. Gibson báo cáo tỷ lệ bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 3,4 lần lượt là 3% và 1%khi dùng TC. Khi so sánh với CF, phác đồ TC ít TDKMM hơn trên hạ tiểu cầu cầu. Như vậy, phác đồ TC cũng cho thấy ít TDKMM trên hạ tiểu cầu, nếu có chủ yếu ở mức độ nhẹ, độ 1 và 2.
Độc tính trên gan, thận
Phác đồ TC ít ảnh hưởng đến tăng men gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%. Đa số tăng ở mức độ I.
Cisplatin gây TDKMM tích lũy nghiêm trọng trên thận. Tuy nhiên kết quả của chúng tôi cho thấy không có trường hợp nào tăng creatinin ở độ 2,3,4. Tăng creatinin gặp ở độ 1 qua các đợt là: đợt I (2,4%), đợt II (4,0%), đợt III (7,2%). Các tác giả nước ngoài cùng cho kết quả
tương tự. Theo Stefano và cộng sự (2011), phác đồ TC ít có TDKMM trên gan và thận, không có trường hợp nào có tăng men gan hoặc tăng creatine máu độ 3,4.. Nhìn chung TDKMM trên hệ huyết học và gan, thận ít, không có bệnh nhân nào tác dụng phụ gây nguy hiểm nặng đến tính mạng.
4.2.2.1. Các tác dụng phụ khác Nôn và buồn nôn
Trong phác đồ điều trị sẽ có những điều trị chống nôn cho BN trong khi truyền hóa chất và dự phòng sau truyền.Kết quả của chúng tôi: Tỷ lệ buồn nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở
31,2%; 20%;21,6% số bệnh nhân; không có trường hợp nào ở độ 4. Tỷ lệ nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 19,2%; 14,4%; 17,6% số bệnh nhân; không có trường hợp nào ở độ 4.
Đau cơ
Đau cơ thường hay liên quan tới điều trị paclitaxel. Tuy nhiên hầu hết đều ở mức độ nhẹ. Như trong nghiên cứu của Adamo (2003), chỉ có 5,8% số bệnh nhân có biểu hiện này và đều ở độ 2. Gibson (2005) cho thấy không có trường hợp nào có biểu hiện đau cơ độ 3,4 trong tổng số 108 bệnh nhân được điều trị TC. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự:
Tỷ lệ đau cơ gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 6,4% và 1,6%.
Tác dụng trên thần kinh ngoại vi
Tỷ lệ gặp TDKMM trên thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 32,8% và 4,8%. Không có trường hợp nào độ III, độ IV. Nghiên cứu của các tác giả Stefano
cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thần kinh ngoại vi là 11,6% trong đó chỉ có 2 bệnh nhân gặp độ 3, không có trường hợp nào độ 4. Trong nghiên cứu của Gibson, TDKMM trên thần kinh ngoại vi không có BN nào độ 4, độ 3 gặp 5%.
TDKMM này thường liên quan tới điều trị paclitaxel. Bệnh nhân được tư vấn về chế độ sinh hoạt để giảm nhẹ tác dụng không mong muốn này, như là luôn giữ ấm, tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh kể cả tủ lạnh và máy điều hòa, uống nước ấm, dùng dụng cụ bảo hộ.
4.3. Thời gian sống thêm Sống thêm toàn bộ
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 125 BN, thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng là 78,4%, sau 24 tháng 60,2%, sau 36 tháng 46,5%, sau 48 tháng 37,2% và sau 60 tháng là 24,1%. Theo Stefano nghiên cứu phác đồ hoá chất TC bổ trợ trước, OS trung bình là 24 tháng, tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ tại thời điểm 3 năm, 5 năm lần lượt là 37% và 26%.
Vokes cho kết quả tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 2 năm, 3 năm lần lượt là toàn bộ là 77% và 70% sau điều trị palitaxel kết hợp với carboplatin theo tuần bổ trợ trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ.
Khi so sánh với phác đồ hai thuốc khác như CF, thời gian sống thêm cũng cho kết quả tương tự. Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu phác đồ CF bổ trợ trước, thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng là 75,2%, sau 24 tháng 57,5%, sau 36 tháng 45,2%, sau 48 tháng 39,2% và sau 60 tháng là 22,4%.
4.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI
4.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR và mối liên quan tới đặc điểm bệnh học.
Kết quả của chúng tôi cho thấy, trong số 125 bệnh nhân trong nghiên cứu, có 46 bệnh nhân bộc lộ EGFR dương tính, chiếm 36,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộc EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh với p = 0,039 và p = 0,049. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình trạng đáp ứng trong nghiên cứu của chúng tôi. Khi so sánh với các tác giả khác, tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính dao động trong khoảng từ 35% - 60% tuỳ theo các nghiên cứu.Nghiên cứu của Xia cho thấy không có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD của EGFR với giai đoạn T (p > 0,21), tuy nhiên có mối tương quan với tình trạng di căn hạch và tình trạng di căn xa.
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2 dao động khác nhau giữa các nghiên cứu khác nhau.
Hanken và cộng sự cho kết quả 2% số bệnh nhân có Her2 dương tính khi nghiên cứu trên 196 bệnh nhân ung thư khoang miệng.. Tuy nhiên, tác giả Xia và cộng sự (1999), kết quả
cho thấy có tới 36% số bệnh nhân có dương tính với Her2. Tương tự như vậy,nghiên cứu của Chen và cộng sự (2003) có tới 40,7% số bệnh nhân Her2 dương tính. Còn trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả này là 4,8%. Sở dĩ có sự khác nhau như vậy có thể là do cỡ mẫu của các tác giả chưa đủ lớn và đối tượng nghiên cứu khác nhau.
Chúng tôi thấy rằng không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng tương tự với kết quả
của Chen.
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53
Tỷ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có HMMD p53 dương tính là 33,6%.
Temam cho kết quả 37% số bệnh nhân trong nghiên cứu của ông có HMMD dương tính tới p53. Tác giả Perrone cũng cho kết quả tương tự, tuy có cao hơn với tỷ lệ là 45%.
Chúng tôi thấy không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. Tác giả Perrone cũng khẳng định, không có sự tương quan giữa yếu tố trên với giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, thậm chí với cả tình trạng đáp ứng.
4.4.2. Một số yếu tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV Sống thêm theo một số yếu tố
Phân tích thời gian sống thêm theo giai đoạn T, tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Nếu chưa di căn hạch thì tiên lượng rất tốt, nhưng khi đã có di căn hạch thì tiên lượng xấu hơn nhiều và tỷ lệ sống 5 năm giảm đi một nửa. Nghiên cứu của chúng tôi, tỷ sống 5 năm ở nhóm chưa có di căn hạch trên lâm sàng và có di căn hạch trên lâm sàng tương ứng là 35,1% và 10,0%.
Trong nghiên cứu, giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%.Khi so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa nam và nữ thấy không có sự khác biệt. Sự khác biệt OS giữa nhóm dưới và trên 50 tuổi không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.Nhóm có đáp ứng sau hóa chất tân bổ trợ có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7%
cao hơn so với nhóm không đáp ứng 11,6%.
Sống thêm theo phương pháp điều trị: OS trung bình của nhóm phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là 42,32 tháng và của điều trị xạ trị sau hoá chất tân bổ trợ là 30,03 tháng.
Tỷ lệ sống thêm 5 năm tương ứng 44,4%, 29,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,005. Như vậy, điều trị hoá chất bổ trợ trước giúp tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị phẫu thuật, mà nhóm bệnh nhân được phẫu thuật có thời gian sống thêm tốt hơn
Sống thêm theo hoá mô miễn dịch
Thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính ngắn hơn thời gian sống thêm ở
nhóm có EGFR âm tính, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016. Ở nhóm có EGFR dương tính, thời gian sống thêm trung bình là 29,1 tháng, thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có
EGFR âm tính với thời gian sống thêm trung bình là 40,2 tháng. Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng Her2 và p53 không ảnh hưởng đến thời gian sống thêm với p lần lượt là 0,739 và 0,277.
Nghiên cứu của Xia và cộng sự cho thấy cả EGFR và Her2 đều ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.Chen và cộng sự cho rằng tình trạng bộc lộ EGFR có ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, cụ thể ở nhóm bệnh nhân dương tính với EGFR có thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm âm tính với p = 0,001. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, với p = 0,928.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) hóa chất trước phác đồ TC tại bệnh viện K từ 1/2012 đến tháng 10/2016, chúng tôi rút ra một số kết luận sau đây:
1. Tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn
- Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ
nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt.
- Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2; Không ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4.
- Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%.
- Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2
- Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2.
2. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm (OS)
- OS trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm 24,1%.
- OS trung bình của nhóm bệnh nhân được phẫu thuật cao hơn của nhóm xạ trị sau hoá chất tân bổ trợ (42,32 so với 30,03 tháng).
- Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%. Có tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh.
- Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N.
- Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng
- Giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng, tình trạng bộc lộ EGFR là những yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.
KIẾN NGHỊ
- Nên điều trị hoá chất phác đồ TC trước phẫu thuật hoặc xạ trị cho các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) để nâng cao hiệu quả điều trị.
- Nên xét nghiệm tình trạng bộc lộ HMMD EGFR trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0).
INTRODUCTION
Tongue cancer is the most common cancer of oral cancers. According to GLOBOCAN 2018, there are about 354,860 new cases and 177,354 deaths caused by oral cancers with male/female ratio of 2.27 every year. In Vietnam, there were about 1,877 new tongue cancer cases in male, while 922 new cases in female in 2018. Definitive diagnosis for tongue cancer is achieved by histopathological result.
In Vietnam, rate of tongue cancer patients diagnosed at stages III and IV remains high. At these stages, neo-adjuvant chemotherapy (also known as chemotherapy prior to surgical intervention and radiotherapy) helps downstage the disease, facilitate surgery and radiotherapy, reduce complications and restrict metastasis. Around the world, the taxane and cisplatin combination regimen is more effective due to low-cost, popularity, simple implementation, and has fewer side effects than others. Recent studies have shown that apart from classic prognostic factors, the prognosis of tongue cancer also depends on several molecular biomarkers of the tumor such as expressions of p53, Her2 and EGFR. In Vietnam, there have never been any studies evaluating result of neo-adjuvant TC chemotherapy regimen combined to surgery or radiotherapy for treatment of tongue cancer, as well as the correlation between some molecular biomarkers and the prognosis.
Therefore, we did a study with topic: “Research of neo-adjuvant TC chemotherapy regimen result and expression rates of some markers related to tongue cancer at stages III and IV (M0)” for 2 goals:
1. Evaluation of response rate and side effects of pre-operative and/or pre-
radiotherapy neo-adjuvant TC chemotherapy regimen for treatment of tongue cancer at stages III and IV (M0).
2. Determination of expression rates of p53, EGFR and Her2 markers and some factors related to overall survival of patient with stages III and IV tongue cancer.
1. Necessity of the Study
Tongue cancer is a common disease; but its symptoms are atypical at early stages leading many patients have to be hospitalized at stages III and IV. At these stages, an initial surgery is a large operation requiring experienced surgeons, patients usually feel tired after surgery and their post-operative chewing, swallowing and saying functions are affected. Meanwhile, treatment of stages III and IV (M0) using neo-adjuvant chemotherapy helps reduce sizes of tumors and lymph nodes, facilitate surgery and radiotherapy, reduce complications and restrict metastasis. Many studies around the world have demonstrated that neo-adjuvant combination regimen containing taxane and cisplatin is more effective and less side effects than some others. In addition, treatment efficacy doesn’t only depend on the choice of regimen but also on prognostic factors such as disease’s stage, histopathological type, and age of patient. Recent studies have shown that prognosis of the disease also depends on several molecular biomarkers of the tumor such as expressions of p53, Her2, and EGFR. However, there are very few studies on regimens and the
correlation between molecular biomarkers and prognosis in Vietnam. These are reasons promoting us to do this study.
2. New contributions of the thesis
Through a study on 125 patients with stages III and IV (M0) tongue cancer who received neo-adjuvant TC chemotherapy regimens, we found that average age of getting the disease was 52.5, the most common age group was from 41 to 60 years old, accounting for 76%, and the male/female ratio was 3.6/1. After 3 chemotherapy cycles, complete response rate accounted for 14.4%; partial response rate was 44%; non-remission rate was 36.8%; and 4.8% of participants became progressed. Most participants had grades 1 and 2 thrombocytopenia. There was no grade 3 or 4 thrombocytopenia case recorded. Rates of participants having grade 3 leukopenia on courses I, II and III were 28%, 24.8%, and 23.2% respectively. Rates of participants having grade 3 leukopenia on course I, II and III were 22.4%; 26.4% and 25.6% respectively. Vomiting and nausea mainly occured at grades 1 and 2. Myalgia and peripheral neuropathy complications also occurred at grades 1 and 2.
Averaged overall survival (OS) was 36.48 ± 2.23 months. 5-year survival rate reached 24.1%. OS of surgical group after neo-adjuvant chemotherapy was higher than that of post- radiotherapy combined with chemotherapy group after neo-adjuvant chemotherapy (42.32 versus 30.03 months). The EGFR-positive expression rate was 36.8%. There were a correlation between EGFR expression and stage T and disease’s stage. Her2-positive expression rate was 4.8%. There was a correlation between Her2 expression and nodal metastasis (N). The p53-positive expression was 33.6%. There was no correlation between p53 expression and gender, stage T, nodal metastasis, disease stage, histological grade and response status. Stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, response status and EGFR expression status were factors affecting to overall survival.
3. Thesis’s layout
The thesis consists of 123 pages: 2 pages of “Introduction”, 2 pages of the
“Conclusion” and 1 page of the “Proposal”. It has 4 chapters: “Literature Review” chapter accounting for 34 pages, 18 pages of “Material and Method” chapter, “Result” chapter accounting for 31 pages, and 30-page “Discussion” chapter. The thesis also has 38 tables, 15 charts, 1 picture and 110 references (11 references in Vietnamese and 99 others in English).
CHAPTER 1: LITERATURE OVERVIEW Worldwide research context
Lisa did a study on neo-adjuvant CF regimen on 195 patients with oral squamous cell carcinoma and concluded that pre-operative chemotherapy can reduce rate of mandibulotomy. Moreover, Zhong et al. did a phase-III study on 256 patients with oral squamous cell carcinoma in situ using a neo-adjuvant TPF regimen, followed by surgery, post-operative adjuvant radiotherapy, and result showed that clinical response rate was 80.6%. In addition, Stefano studied the neo-adjuvant TC regimen, followed by simultaneous radiotherapy and chemotherapy. After 3 TC cycles, complete response rate was 20.9%; partial response rate was 53.5%. Salama et al. did a Phase-II study on 222 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stages III and IV (M0) treated by TC regimen followed by simultaneous chemotherapy and radiotherapy for radical treatment, complete response rate was 75%. Similarly, Vokes showed a complete response rate of 75.3%.
Xia did a research on 111 patients with oral squamous cell carcinoma, EGFR expression result showed that 12% of EGFR expressions were (+++), 25% of expressions were (++), 63% of expressions were (+) or (-). There was a correlation between immunohistochemistry expression of EGFR and nodal metastasis and distant metastasis.
Chen’s study showed that 57.6% of patients had EGFR expression, 40.7% of patients had Her-2 overexpression. The EGFR-positive group had a shorter OS than negative group.
However, Her-2 expression did not affect overall survival. Temam et al. only analyzed p53-gene sequencing in early-stage head and neck squamous cell carcinoma, his result showed that among 105 patients, there were up to 40 patients with p53 gene mutations, accounting for 37%.
Vietnam context
According to Le Van Quang’s study implemented on 117 patients with stages III and IV (M0) mobile tongue cancers who underwent chemotherapy before CF regimen at K hospital, After 3 cycles, complete response rate was 12%; 50.4% for partial response rate;
non-remission rate was 30.8%; progressive disease accounted for 6.8 %. According to stage, stage III response rate was 75% while stage IV accounted for 57.6%. Fully degenerated cells rate after treatment was 12.7%.
About overall survival: 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survival rates were 75.2%; 57.5%; 45.2%; 39.2% and 22.4 % respectively. The overall survival by stage:
stage III rate was 42.5% and stage IV accounted for 11.3%. Difference was statistically significant.
CHAPTER 2: MATERIAL AND METHODS 2.1. MATERIAL
2.1.1. Criteria for patient selection
- Patients with mobile tongue cancer at stages III, IV (M0) according to AJCC 2010 - Histopathological diagnosis of tumor is squamous cell carcinoma
- Age from 18 to 70 years old
- Scale of performance status (ECOG) from 0 to 2 - Bone marrow, liver, and kidney functions are good
- Do not have other diseases at risk of death and have no other cancer.
- Have a full information record 2.1.2. Exclusion criteria
- Patients do not meet above criteria
- Patient has no information about disease status after treatment.
2.2. METHODS
2.2.1. Research design
Research methods: Descriptive study.
2.2.2. Sample size
a. Calculation of sample size by rate of response to TC regime Sample size:
N: Sample size Z 1-α/2 = 1.96 d = 0.1
p: Rate of response to TC regimen is 56%, which means, p = 0.56 Minimum sample size is 95 patients. A 125-patient sample was chosen.
2.2.3. Method: Patients meeting all above criteria were recruited for the study. Patients received full clinical and subclinical evaluations before, during and after treatment, including immunohistochemistry test for specimens to determine expression rates and extents of p53, EGFR, and Her-2. Patients were treated by neo-adjuvant regimens with Docetaxel 75mg/m2 or Paclitaxel 175mg/m2 in day 1; Cisplatin 100 mg/m2 in day 2.
Response and side effect statuses were evaluated after each cycle. After 3 cycles, a medical consultancy was did to decide whether patients should continue to receive surgery or radiotherapy or a combination of 2 methods. Patients continued to be monitored for overall survival after treatment. All information was fully recorded according to consistent medical record form.
2.2.4. Data analysis: Information was encoded and processed by SPSS 20.0 software.
- Average rate, standard deviation, maximum and minimum values were calculated.
- A comparison of statistical significance test with p < 0.05. OS was analyzed by the Kaplan - Meier method. The Log-rank test method was used to compare overall survival between two groups.
Chapter 3: RESULTS
2 2
) 2 / 1 (
) 1 .(
d p Z p
N
