Activin ở phụ nữ không có thai

- Activin lần đầu được phân lập từ dịch nang noãn là các protein hướng sinh dục kích thích sự tổng hợp và bài tiết hormone FSH. Tuy nhiên, từ năm 1986 đến nay, các nghiên cứu đã chứng minh Activin không chỉ được tổng hợp ở buồng trứng và tinh hoàn, mà còn ở các mô khác như: rau thai, tuyến yên, tuyến thượng thận, lách, tủy xương và não và vai trò của Activin là yếu tố tăng trưởng hay một cytokine. Activin-A trong máu ngoại vi nó có vai trò như một nội tiết, nhưng nguồn gốc và cơ quan đích vẫn còn nhiều tranh luận.

Bảng 1.1: Nồn độ Activin-A trong dịch sinh học ở n ƣời [44],[45].

Dịch sinh học Nồn độ Activin-A (ng/ml)

Dịch não tủy 0,2-1,5

Huyết thanh 0,52-1,18

Dịch ổ bụng 1,52-1,74

Dịch ối 0,2-0,77

Dịch nang 3,5-10,75

Dịch buồng tử cung 0,022 0,001

Ở phụ nữ ngoài thời kỳ sinh sản, biểu hiện của Activin được ghi nhận ở buồng trứng và tử cung.

- Activin ở buồng trứng phụ nữ không có thai

+ Buồng trứng là cơ quan Activin được phân lập đầu tiên. mRNA của tiểu đơn vị βA đã được tìm thấy trong các tế bào hạt, trong lớp tế bào vỏ và trong cả hoàng thể. Khi nhuộm màu dimeric Activin-A đã được thể hiện trong các tế bào hạt và tế bào viền trong nang noãn và trong các tế bào hạt của hoàng thể [46].

+ Biểu hiện của tiểu đơn vị Activin βA thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt, dương tính trong các tế bào hạt của nang noãn sơ cấp và tăng trong nang thứ cấp và nhiều ở lớp tế bào viền.

+ Rất nhiều dữ liệu cho thấy vai trò là autocrine hoặc paracrine của Activin-A trong buồng trứng, có thể điều chỉnh sự phát triển và hoàng thể hóa của các nang noãn; kích thích sản xuất và bài tiết hormon steroid buồng trứng, làm giảm sự tiết Progesterone và estradiol. Vai trò của Activin-A trong trưởng thành nang noãn được báo cáo về sự biểu hiện của tiểu đơn vị βA và thụ thể type II ở chuột và tác dụng kích thích sự trưởng thành nang trứng của chuột trong phòng thí nghiệm, có thể tăng các dấu hiệu trưởng thành của nhân trong vòng 48 giờ nuôi cấy trong phòng thí nghiệm [47].

+ Nồng độ Activin-A cao có thể đo được trong dịch nang noãn, nhưng chỉ có những thay đổi nhỏ được ghi nhận theo sự trưởng thành của nang noãn.

+ Những thay đổi nhỏ của nồng độ Activin-A được mô tả trong chu kỳ kinh nguyệt, với các giá trị đỉnh ở giữa giai đoạn phát triển nang. Do nồng độ Activin-A trong huyết thanh không thay đổi ở tuổi trưởng thành cũng như ở phụ nữ bị suy buồng trứng sớm hoặc sau mãn kinh, buồng trứng không được coi là nguồn sản xuất chính của Activin-A [48].

+ Hoạt động bài tiết Activin-A đã được chứng minh ở những phụ nữ bị ung thư buồng trứng, nồng độ Activin-A tăng trong ung thư biểu mô buồng

trứng. Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh nồng độ Activin-A tương quan với sự tái phát hoặc tồn tại của ung thư biểu mô buồng trứng và cho thấy vai trò của protein này là dấu ấn huyết thanh cho bệnh lý này [49].

- Activin ở tử cung phụ nữ không có thai

+ Hoạt tính miễn dịch của tiểu đơn vị βA được khu trú trong biểu mô trụ và biểu mô tuyến của nội mạc tử cung, trong khi các tế bào mô đệm nội mạc tử cung, màng rụng, cơ trơn và nội mô không có khả năng miễn dịch.

Tuy nhiên, cả tế bào tuyến và tế bào đệm được đều tiết Activin-A mRNA và tiết ra inhibin-A [50].

+ Nhuộm hóa mô miễn dịch tiểu đơn vị βA và Activin-A dương tính trong tế bào chất của tế bào tuyến nội mạc tử cung trong suốt chu kỳ kinh nguyệt và trong màng rụng trong thời kỳ đầu mang thai. Cường độ miễn dịch đối với tiểu đơn vị βA rất mạnh trong giai đoạn kinh nguyệt, giảm trong giai đoạn đầu tăng sinh và tăng mạnh trở lại ở giữa và cuối giai đoạn tăng sinh [51].

+ Sự tiết ra Activin-A vào tuần hoàn trong hai bệnh: lạc nội mạc tử cung và ung thư biểu mô nội mạc tử cung. Các tế bào nội mạc tử cung biểu hiện mRNA của tiểu đơn vị βA, βB và cho các thụ thể Activin type II và ltype IIB.

Nồng độ Activin-A cao đã được tìm thấy trong u nang lạc nội mạc tử cung và trong dịch ổ bụng của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung. Tuy nhiên, vì Activin-A cao cả ở nhóm chứng và nhóm bệnh nhân lạc nội mạc tử cung. Nồng độ Activn-A trong u lạc nội mạc tử cung cao hơn so với huyết thanh [52].

Tế bào ung thư biểu mô nội mạc tử cung và cổ tử cung có biểu hiện gen của Activin-A. Activin-A được tiết ra từ tế bào HEC-1A và HEC-1B trong môi trường nuôi cấy và việc đo trong dịch tử cung của phụ nữ mắc ung thư biểu mô nội mạc tử cung cho thấy protein này được tiết ra từ tế bào ung thư.

Nồng độ Activin-A trong huyết thanh tăng ở những phụ nữ bị ung thư nội

mạc tử cung hoặc cổ tử cung và giảm sau phẫu thuật cắt bỏ u 1 tháng, cho thấy khối ung thư có thể là nguồn tiết Activin-A [50].

- Activin-A ở máu ngoại vi trong chu kỳ kinh nguyệt.

Nồng độ Activin-A thay đổi đáng kể trong suốt chu kỳ kinh nguyệt, cho thấy mô hình thay đổi hai pha. Sau khi giảm khoảng 2 lần trong giai đoạn nang trứng sớm (ngày -12 đến -6), nồng độ Activin-A tăng trong giai đoạn từ giữa đến cuối pha nang noãn (ngày -6 đến -1 ). Trong khoảng thời gian giữa chu kỳ (ngày -2 đến 3), Activin-A vẫn ở mức tương đối cao trước khi giảm xuống đáng kể (khoảng 2 lần) đến giữa cuối pha hoàng thể là 119 ± 18pg/mL vào ngày 6. Sau đó, Activin-A tăng dần để đạt được mức tối đa 308 ± 57pg/L vào ngày 14 trước khi bắt đầu chu kỳ tiếp theo [53].

Biểu đồ 1.1. Nồn độ Activin-A trong chu kỳ kinh nguyệt [53].