CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. Chức năng sinh học của hCG trong thai nghén
Trong các loại hCG thì chỉ phân tử hCG còn nguyên vẹn mới có tác dụng sinh học, các sản phẩm giáng hóa không có tác dụng sinh học.
21
Bốn loại hCG có tác dụng sinh học gồm: hCG thông thường ở dạng nguyên vẹn (gọi tắt: hCG nguyên vẹn), hCG-H ở dạng nguyên vẹn (gọi tắt:
hCG-H), βhCG tự do ở dạng nguyên vẹn (gọi tắt: βhCG tự do) và hCG tuyến yên ở dạng nguyên vẹn (gọi tắt: hCG tuyến yên).
1.3.1. Chức năng sinh học của phân tử hCG thông thường
Do đặc điểm cấu trúc phân tử có nhiều điểm tương đồng mà hCG và LH có nhiều điểm chung về mặt tác dụng sinh học. Khi hoạt động cả hai hormone này cùng gắn với một loại receptor trên bề mặt tế bào đích (hCG/LH receptor) và sự khác nhau có liên quan đến thời gian tồn tại của chúng trong huyết thanh. Phân tử hCG thông thường có nhiều chức năng sinh học và có vai trò rất quan trọng đối với thai nghén giai đoạn đầu. Đây là hormone chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại hCG.
- Tác dụng lên buồng trứng: kích thích thể vàng sản xuất progesterone, ngăn cản sự xuất hiện của kinh nguyệt. Tác dụng kích thích buồng trứng sản xuất progesterone của hCG chỉ kéo dài trong khoảng 3-4 tuần sau khi thụ thai, tức là đến khi tuổi thai khoảng 5 đến 6 tuần.
- Tác dụng trên tử cung: hCG có tác dụng thúc đẩy sự hình thành và phát triển của các mạch máu giúp cho bánh rau được phát triển đầy đủ và thai nhi được cung cấp chất dinh dưỡng tối đa. Trong cấu tạo của các mạch máu ở tử cung, các thụ thể hCG/LH receptor sắp xếp trên các tế bào động mạch theo hình xoắn ốc. Khi có tác động của hCG các mạch máu này tăng sinh và phát triển để nuôi dưỡng thai nhi. Đây có lẽ là tác dụng chính của hCG trên cơ thể mẹ trong suốt quá trình thai nghén.
- Tác dụng trên bánh rau: hCG có tác dụng thúc đẩy sự hợp nhất của các đơn bào nuôi thành hợp bào nuôi, tránh việc các đơn bào nuôi chế tiết quá nhiều hCG-H, làm giảm sự xâm nhập của tế bào nuôi vào cơ tử cung trong các bệnh lý nguyên bào nuôi.65,66
22
- Tác dụng trên dây rốn: hCG và hCG-H cùng kích thích và phát triển các tế bào dây rốn, giúp dây rốn phát triển trong suốt thời kỳ mang thai.56
- Tác dụng trên thai nhi: một số nghiên cứu cho thấy các thụ thể hCG/LH receptor có mặt ở rất nhiều các cơ quan trên cơ thể thai nhi như gan, thận, lách, phổi …mà không có mặt ở người trưởng thành và qua đó người ta cho rằng hCG còn có tác dụng kích thích sự phát triển của các cơ quan này.56
- Các tác dụng khác:56
+ Gắn với các receptor ở vòi trứng, làm thay đổi niêm mạc vòi tạo tiền đề cho tinh trùng đến trước khi thụ thai.
+ Biến đổi niêm mạc tử cung để phù hợp với việc làm tổ của phôi.
+ Ức chế quá trình xâm nhập của các nguyên bào nuôi xâm lấn.
+ Kích thích cytotrophoblast chế tiết metalloproteinases.
+ Làm giảm sự xuất hiện của cơn co tử cung.
+ Gắn với các thụ thể ở vùng hải mã, vùng dưới đồi gây nôn nghén.
1.3.2. Chức năng sinh học của hCG-H
Phân tử hCG-H là một loại hCG đặc biệt được chế tiết bởi các đơn bào nuôi từ rất sớm, ngay trong giai đoạn phôi dâu. Sự có mặt của hCG-H giúp cho việc xâm nhập của tế bào lá nuôi vào niêm mạc tử cung được dễ dàng, thúc đẩy quá trình làm tổ của phôi thai. Vì thế hCG-H được coi là kháng nguyên tế bào nuôi xâm lấn.67
Vì chỉ được chế tiết tại chỗ, không chế tiết trực tiếp vào máu nên hCG-H không được coi là hormone.
Phân tử hCG-H do các đơn bào nuôi chế tiết và chính hCG-H cũng là chất kích thích đơn bào nuôi phát triển. Ngược lại, hCG thông thường là chất có vai trò biến đổi các đơn bào nuôi thành các hợp bào nuôi và như vậy cấu trúc gai rau đều có mặt của hai loại tế bào này. Sự phối hợp của hCG và hCG-H một các hợp lý giúp phôi thai xâm nhập và phát triển sinh lý trong cơ thể
23
mẹ. Khi hCG-H tăng quá cao, đặc biệt là các trường hợp chửa trứng thì nguy cơ xâm nhập của các tế bào lá nuôi vào cơ tử cung tăng lên, ngược lại khi hCG-H giảm thì lại tăng nguy cơ sẩy thai, thai lưu.
Vai trò và chức năng của hCG-H còn được biết đến như là chất làm chậm đi quá trình thoái hóa tế bào. Các tác dụng của hCG-H đối kháng với các TGFβ bằng cách gắn với TGFβ receptor, làm giảm các tác dụng của TGFβ trong việc thúc đẩy quá trình thoái hóa của các đơn bào nuôi. Bằng cách này, hCG-H được coi là chất kìm hãm quá trình chết tế bào (blocking apoptosis), giúp vòng đời tế bào tăng lên. Tác dụng này tương tự như tác dụng của các metalloproteinase trên tế bào.56
Tỷ lệ hCG-H trên tổng lượng hCG của cơ thể ở tuần thứ ba của thai kỳ là 87%, ở tuần thứ tư là 51%, ở tuần thứ sáu là 43% và giảm nhanh chóng xuống dưới 1% trong quý hai và quý ba.56 Điều này phù hợp với việc làm tổ của phôi thai vào cơ thể mẹ trong giai đoạn sớm.
Trong UNBN, phân tử hCG-H kích thích các tế bào choriocarcinoma xâm nhập vào mô cơ thể và chính hCG-H cũng được tạo bởi các tế bào này.68,69 Các thử nghiệm gần đây cho thấy người ta có thể làm giảm sự tác dụng của hCG-H trong các người bệnh choriocarcinoma bằng cách sử dụng các chất đối kháng thì thấy quá trình suy giảm của khối u diễn ra rõ rệt.69
1.3.3. Chức năng sinh học của βhCG tự do46,47,48,56
Phân tử βhCG tự do là một loại hCG đặc biệt do các tế bào không phải là tế bào lá nuôi (non-trophoblastic cell) chế tiết. Sự chế tiết βhCG tự do được cho là từ các tế bào có tính tân sản cao, có xu hướng ác tính hoặc từ các tế bào ác tính.47,70 Một số nghiên cứu cho thấy βhCG tự do tăng cao trong chửa trứng, u nguyên bào nuôi và nhiều loại ung thư khác.48,71
Phân tử βhCG tự do khác với chuỗi βhCG tách từ phân tử hCG thông thường bởi các cấu trúc đường. Phân tử βhCG tự do có cấu tạo giống với chuỗi
24
beta của phân tử hCG-H với đặc điểm là các cấu trúc đường bên lớn hơn chuỗi beta hCG thông thường, đặc biệt là ở vị trí liên kết Asn-13.47 Tuy nhiên cả ba loại βhCG thông thường, βhCG tự do, βhCG-H đều có số lượng và trình tự sắp xếp các acid amin là giống nhau nên chuỗi βhCG tự do được coi là một biến thể hyperglycosylated của chuỗi βhCG. Trong cấu trúc phân tử của βhCG tự do thì chuỗi đường N chủ yếu là liên kết đường ba (triantennary N-linked oligosaccharides) và chuỗi đường N chủ yếu là các liên kết đường sáu (hexasaccharide type O-linked oligosaccharides).
Về vai trò sinh học, βhCG tự do có tính chất sinh học tương tự hCG-H là thúc đẩy các tế bào tăng trưởng và phát triển. Các tác động sinh học của βhCG tự do cũng như hCG-H có được là do chúng gắn với các thụ thể TGFβ receptor, làm cho TGFβ mất tác dụng sinh học và kết quả cuối cùng là làm kìm hãm quá trình thoái hóa tế bào, vòng đời tế bào tăng lên.
1.3.4. Chức năng sinh học của hCG tuyến yên
Để giải thích cho việc tồn tại của hCG huyết thanh ngoài thời kỳ thai nghén, trước đây người ta cho rằng là do các tác nhân bên ngoài cơ thể chế tiết như tác dụng của các vi khuẩn hay các vi sinh vật khác. Ngày nay người ta đã phân lập được hCG ngoài thời kỳ thai nghén và xác nhận do tuyến yên chế tiết.
Về mặt cấu trúc thì cả phân tử hCG tuyến yên và hCG thông thường có số lượng acid amin giống hệt nhau. Tuy nhiên trong cấu trúc của các liên kết đường thì lại có sự khác nhau. Đối với hCG tuyến yên có sự thay đổi về các đuôi sulfated ở các chuỗi đường. Các nhóm sulfated được gắn vào đuôi liên kết N-acetylgalactosamine thay thế cho các mối liên kết đường N và liên kết đường O ở các phân tử hCG thông thường.48,71 Chính vì thế mà chu kỳ bán thải của hCG tuyến yên ngắn hơn so với hCG này.57
Về nồng độ hCG của hCG tuyến yên trong cơ thể: trong cơ thể hCG tuyến yên có nồng độ rất thấp, trung bình khoảng 0,001mIU/ml ở nam giới và
25
khoảng 0,03 -1,7mIU/ml ở nữ giới. Đối với nữ, nồng độ hCG tuyến yên thay đổi cùng với sự thay đổi của LH. Ở giữa chu kỳ kinh nguyệt, hCG tuyến yên có nồng độ trong nước tiểu khoảng 1,54 + 0,9 mIU/l.57
Về vai trò sinh học: cho đến thời điểm hiện nay người ta vẫn chưa biết cụ thể vai trò của hCG tuyến yên trong hoạt động của cơ thể người. Nhiều giả thuyết cho rằng hCG tuyến yên có tác dụng sinh học như LH vì có cấu trúc gần như nhau, cùng gắn với các thụ thể hCG/LH receptor.