LỢI ÍCH TÁC DỤNG PHỤ
ªGiảm tái phát thành ngực sau đoạn nhũ -50%
ªGiảm tái phát ở vú sau phẫu thuật cắt bướu/ xạ trị - 50%
ªGiảm ung thư vú mới đối bên 30 -50%
ªGiảm mất canxi từ xương ªCải thiện Lipid máu
ªGây xuất tiết âm đạo ở phụ nữ trước mãn kinh 30%
ªLàm trầm trọng hơn chứng nóng bừng có sẳn
ªRối loạn kinh nguyết ở phụ nữ trước mãn kinh
ªXuất tiết âm đạo ở bệnh nhân sau mãn kinh
ªTăng 2.5% xuất độ ung thư nội mạc tử cung (0.7%/5 năm) ªTăng gấp đôi xuất độ thuyên tắc (0.5%/5 năm)
ªTrầm cảm từ 1-10% bệnh nhân ªTăng nguy cơ đục thủy tinh thể ªHội chứng giống tiền mãn kinh từ sự tăng Estrogen
85 Tác dụng đối kháng của tamoxifen với yếu tố tăng trưởng phụ thuộc estrogen bằng cách gắn với các thụ thể của estrogen (ERs) và ức chế sự tăng sinh các tế bào biểu mơ vú là một trong những liệu pháp hữu hiệu trong điều trị ung thư vú. Tuy nhiên, tamoxifen lại cĩ tác dụng đồng vận với estrogen trên một vài mơ khác như xương và nội mạc tử cung, nơi mà các ER-Ligand cĩ thể kích hoạt các gen của mơ đích.
Hiện nay, đã cĩ thêm các tác nhân kháng estrogen và estrogen hoạt lực cao (high-dose estrogen), được gọi là các chất điều hịa ER cĩ chọn lọc (Selective Estrogen-Receptor Modulators = SERMs). Các SERMs này cĩ sự thay đổi các đặc tính đồng vận trên mơ vú và các mơ sinh dục, nên cĩ tiềm năng tăng hiệu quả và giảm độc tính so với tamoxifen.
Trong ung thư vú tiến xa, các dữ liệu lâm sàng về 4 nhĩm SERMs đã được lưu ý: Các estrogen hoạt lực cao (như dietylstilbestrol = DES, ethinylettradiol), các đồng đẳng của triphenyletylen estrogen, các tương cận của tamoxifen (bao gồm toromifen, droloxifen, idoxifen, GW 5638), các hợp chất vịng (raloxifen, arzoxifen, EM-800 và ERA-923), và các chất kháng estrogen thuần tuý (fulvestrant = ICI 182780, SR 16234, ZK 191703).
Các estrogen hoạt lực cao đã tỏ ra hiệu quả tương đương với TAM và cĩ hoạt tính trên ung thư vú sau thất bại với TAM. Nghiên cứu pha II với các SERMs nhĩm triphenyletylene trên 263 bệnh nhân kháng tamoxifen. Tỉ lệ đáp ứng khách quan trung bình là 5%, bệnh ổn định hơn 6 tháng là 18%. Trong điều trị đầu tay ung thư vú tiến xa, tỉ lệ đáp ứng trung bình là 31%, TTP trung bình là 7 tháng. Các nghiên cứu pha III ngẫu nhiên về toremifen và idoxifen trên 1500 bệnh nhân cho thấy khơng cĩ sự khác biệt đáng kể so với tamoxifen. Một vài dữ liệu lâm sàng về các SERMs nhĩm đĩng vịng (raloxifen, arzoxifen, EM-800 và ERA-923). Tuy cho đáp ứng trung bình tương đương (6%) được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng pha II trên những bệnh nhân kháng tamoxifen.
Nhưng các thơng tin vẫn chưa cho thấy rõ những lợi ích lâm sàng của các SERMs nhĩm vịng hơn tamoxifen trong điều trị hàng thứ nhất.
Hiện nay, những số liệu chỉ khả dụng đối với fulvestrant, một chất thuộc nhĩm kháng estrogen thuần tuý. Fulvestrant cĩ hoạt tính trong những trường hợp kháng tamoxifen, trong một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên thì fulvestrant cĩ hoạt tính ít nhất là tương đương với anastrozole trong điều trị hàng thứ hai cho bệnh tiến xa sau thất bại với tamoxifen.
Với điểm nổi bật của các chất ức chế aromataz (AIs) là ưu thế hơn tamoxifen về hiệu quả và dung nạp, các câu hỏi đặt ra cho bệnh tiến xa sau khi thất bại với AIs đã nhắm đến các chất kháng estrogen thuộc nhĩm SERMs, và nên chăng, cĩ thể phối hợp điều trị với AI/SERM.
Sinh tổng hợp Estrogen Sinh tổng hợp Estrogen
Tế bào Tế bàobướu bướu
nhânnhân
Tăng trưởng và sinh sản Tamoxifen
Tamoxifen Tamoxifen
TAMOXIFEN
86 Những lợi điểm chủ yếu của các SERMs như tamoxifen và raloxifen cĩ lẻ khẳng định rõ hơn trong điều trị hỗ trợ và dự phịng.
III-CÁC CHẤT ỨC CHẾ VÀ BẤT HOẠT AROMATAZ
Ba mươi năm qua, từ khi aminoglutethimid được cơng bố như một chất ức chế aromataz đầu tiên trong điều trị ung thư vú, nhĩm thuốc này đĩng vai trị quan trọng trên ung thư vú tiến xa và hiện thời đang được đánh giá trong điều trị hỗ trợ.
Các chất ức chế và bất hoạt (Inactivators: theo cách gọi trước đây là các chất ức chế aromataz steroid) aromataz thế hệ thứ ba với sự ức chế 97 – 99% hoạt lực của aromataz. Hơn nữa, những thuốc này cĩ độ dung nạp tốt, và các nghiên cứu lâm sàng đã biểu lộ tính ưu việt hơn so với các thuốc qui chiếu (megestrol acetate và aminoglutethimid) trong trị liệu hàng thứ hai
Các chất ức chế aromataz ngăn chặn sự tổng hợp estrogen bằng cách ức chế bước cuối cùng trong chuổi tổng hợp estrogen từ androgen.
Mặc dù Aromataz được tạo ra từ buồng trứng tương đương với từ các mơ ngoại vi, nhưng các ghi nhận đối với aminoglutethimid đã cho thấy sự ức chế estrogen buồng trứng bị vơ hiệu hĩa bởi sự tiết gonadotropin. Điều này cịn được ghi nhận đối với chất khử hoạt tính Aromataz thế hệ thứ hai như Formestane. Do đĩ, những thuốc này khơng thích hợp cho việc điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh. Điều này được kiểm chứng ở các chất ức chế / bất hoạt Aromataz thế hệ thứ ba.
Hiện thời cĩ ba thuốc thuộc thế hệ thứ ba khả thi, với đặc tính tác dụng phụ cĩ thể chấp nhận được. Anastrozole và letrozole đều thuộc họ triazole và cùng được gọi là chất ức chế type 2 do sự ức chế aromataz cĩ hồi phục. Trái lại ,những thuốc bất hoạt aromataz như exemestane gắn khơng hồi phục với chất nền của enzyme, được gọi là chất ức chế type 1. Tất cả các chất này điều tỏ ra ưu thế hơn các trị liệu qui chiếu. Mỗi chất trong số đĩ đều đã được so sánh với megestrol acetate, trong khi một nghiên cứu khác thì lại so sánh letrozole với aminoglutethimid. Nhìn chung, các chất mới đĩ đều tỏ ra vượt trội hơn chất so sánh về thời gian sống thêm tính chung (OS) và thời gian đến khi thất bại (time to failure).
Tuy nhiên, khi chưa cĩ sự so sánh trực tiếp nào của các chất này được cơng bố chính thức thì khơng thể biết được chất nào trong nhĩm ức chế / bất hoạt aromataz cho hiệu quả hơn chất kia.
Sinh tổng hợp Estrogen Sinh tổng hợp Estrogen
Tế bào Tế bàobướu bướu
nhânnhân
Tăng trưởng và sinh sản Ưùc chế
aromataseƯùc chế aromatase
PI3K, AKT kinase
CÁC CHẤT ỨC CHẾ VÀ BẤT HOẠT AROMATASE
87 Hiện tại, người ta vẫn chưa phát hiện cĩ sự kháng chéo giữa các chất ức chế aromataz và bất hoạt aromataz.
Trong điều trị hỗ trợ ung thư vú, tamoxifen là trị liệu được thiết lập cho phụ nữ sau mãn kinh mắc bệnh ung thư vú đáp ứng với nội tiết. Tuy nhiên, vẫn cĩ một số tác dụng phụ khi dùng kéo dài như ung thư nội mạc tử cung và huyết khối tắc mạch. Một nghiên cứu lớn (ATAC) đã so sánh tính an tồn và hiệu quả của tamoxifen với anastrozole hoặc với sự phối hợp tamoxifen / anastrozole dùng 5 năm. Ở nghiên cứu này, những phụ nữ sau mãn kinh với ung thư vú xâm lấn phẫu trị được, đã hồn tất trị liệu khởi đầu và được chọn lựa để nhận điều trị hỗ trợ với nội tiết. Kết quả, trong 9366 bệnh nhân được chọn, cĩ 3125 đươc phân ngẫu nhiên để nhận anastrozole, 3116 nhận tamoxifen và 3125 nhận sự phối hợp tamoxifen và anastrozole. Thời gian theo dõi trung bình là 33,3 tháng. Cĩ 7839 (84%) bênh nhân với thụ thể nội tiết dương tính. Thời gian sống khơng bệnh cho đến năm thứ 3 đối với nhĩm anastrozole là 89,4% và với nhĩm tamoxifen là 87,4%. Ở nhĩm phối hợp (87,2%) cĩ sự khác biệt khơng đáng kể so với hai nhĩm trên. Sự cải thiện về DFS với anastrozole được ghi nhận trong nhĩm bệnh nhân cĩ thụ thể dương tính, mà khơng ghi nhận trong nhĩm thụ thể âm tính. Xuất độ ung thư vú đối bên với anastrozole thấp hơn đáng kể so với tamoxifen (tỉ lệ 0,42, P = 0,007). Anastrozole cĩ độ dung nạp tốt hơn tamoxifen về ung thư nội mạc tử cung (p = 0,02), chảy máu âm đạo và rong kinh (p = 0,0001), xơ mạch và huyết khối tĩnh mạch (P
= 0,0006), chứng nĩng bừng (p = 0,0001). Trong khi đĩ tamoxifen dung nạp tốt hơn đáng kể so với anastrozole về sự rối loạn hệ cơ – xương và gãy xương.