COOH - Khử hoá - Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa dược vμ chiết xuất dượ

Khử hoá

CH 3 COOH

+ Tăng áp suất phản ứng lμ tăng nồng độ của chất tham gia phản ứng, do đó lμm tăng tốc độ phản ứng.

+ áp suất tăng, cân bằng phản ứng chuyển về bên phải.

+ áp suất tăng lμm giảm tính chọn lọc của xúc tác. Ví dụ: xúc tác Ni-Raney ở áp suất khí quyển hydro hoá acetylen thμnh olefin. Khi tăng áp suất lên 3 bar thì chỉ thu được parafin.

2.2.3. Kỹ thuật an toμn trong phản ứng hydro hoá xúc tác

Hydro lμ chất khí nhẹ nhất, nó dễ bị rò rỉ qua những chỗ mμ các khí khác không thể qua được. Do đó phải chú ý cẩn thận ở các chỗ nối, hệ thống ống dẫn, các van.

Hydro tạo hỗn hợp nổ với không khí ở khoảng nồng độ rất rộng (4,1-74,2%). Vì vậy trước khi dẫn khí hydro vμo thiết bị phản ứng, phải đuổi hết không khí trong thiết bị bằng khí trơ nhiều lần.

Ví dụ: Hydro hoá acetylen thμnh ethan với xúc tác Ni-Raney. Nhưng khi xúc tác lμ Ni hoặc Pd trên chất mang đất sét thì sản phẩm chủ yếu lμ etylen.

Hydro hoá liên kết C≡C ở cuối mạch carbon dễ hơn ở giữa mạch.

Khi hydro hoá nối ba thμnh olefin thì thu được hỗn hợp cis-trans. Ví dụ:

Hydro hoá nhân thơm:

Khử hoá nhân thơm khó hơn các hợp chất không no mạch thẳng. Bằng tác nhân khử hoá học không thể no hoá toμn bộ nhân thơm. Khử hoá benzen bằng natri trong amoniac tạo sản phẩm chính lμ cyclohexa-1,4-dien. Sản phẩm phụ cyclohexa-1,3-dien sau đó bị khử nhanh thμnh cyclohexen.

Nhóm hút điện tử trên nhân lμm tăng khả năng khử hoá, nhóm đẩy điện tử thì ngược lại lμm giảm khả năng nμy.

Hydro hoá xúc tác benzen vμ dẫn chất thu được cyclohexan vμ các dẫn chất tương ứng. Phản ứng cần áp suất vμ nhiệt độ cao. Tuy nhiên, nhiệt độ không được vượt quá giới hạn, vì khi đó phản ứng dehydro hoá đồng thời xảy ra.

Các aldehyd, ceton, amin thơm, nếu muốn hydro hoá nhân thơm cần bảo vệ nhóm carbonyl (tạo hydrazon hoặc base-schiff). Sau khi hydro hoá thì thuỷ phân để loại các nhóm bảo vệ.

Các hợp chất thơm đa vòng dễ hydro hoá hơn benzen. Khả năng phản ứng theo thứ tự sau: benzen < naphtalen < phenantren.

3.2. Khử hoá hợp chất nitro

Đây lμ phương pháp quan trọng nhất để điều chế các amin, đặc biệt lμ các amin thơm bậc nhất. Tuỳ tác nhân vμ môi trường khử, có thể thu được sản phẩm có mức độ khử hoá khác nhau.

3.2.1. Khử hoá với Fe trong môi trường acid

Phản ứng khử hợp chất nitro thμnh amino trong môi trường nước-acid C

C H R

H R'

C C R

C C

R H

H R'

Trong môi trường acid, nhóm nitro lấy hai điện tử của sắt, đồng thời lấy thêm hai proton vμ loại đi một phân tử nước tạo thμnh nitrozo:

R N O O

+ H⁺ R N

OH O

R N O

-H₂O

+H⁺

Sau đó cũng tương tự, từ nitrozo tạo ra hydroxylamin:

R N O ⁺ ²H⁺ R NH OH

Cuối cùng lμ khử hoá hydroxylamin thμnh amin:

R NH OH R NH O H

H H⁺

-H₂O

R NH H⁺

R NH₂

Phản ứng xảy ra ở ba pha: pha hữu cơ (hợp chất nitro), sắt vμ nước acid.

Do đó tốc độ phản ứng phụ thuộc rất lớn vμo kích thước bột sắt vμ tốc độ khuấy trộn. Đối với các chất khó hoμ tan trong nước, cần sử dụng thêm dung môi trợ tan (ethanol, methanol…).

3.2.2. Khử hoá với kim loại (Fe, Zn) trong môi trường kiềm

Chủ yếu dùng kim loại kẽm, mặc dù kẽm có giá thμnh đắt hơn. Quá trình khử hoá xảy ra như sau:

Trước hết nitro bị khử thμnh nitrozo, sau đó thμnh hydroxylamin.

2 Ar NO₂ + Zn ^NaOH 2Ar NO ⁺ ZnO Ar NO + Zn ⁺ H₂O ^NaOH Ar NHOH ⁺ ZnO

Dưới tác dụng của môi trường kiềm, nitrozo phản ứng với hydroxylamin tạo ra azoxy benzen:

Ar NO + Ar NHOH ^NaOH Ar N N Ar + H₂O O

Sau đó azoxy benzen bị khử thμnh azo (Ar-N=N-Ar) vμ hydrazobenzen (Ar-NH-NH-Ar).

Hydrazobenzen được dùng để sản xuất các dẫn chất diamin-diphenyl bằng phản ứng chuyển vị trong môi trường acid:

NH NH H

H₂N NH₂

3.2.3. Khử hoá bằng các hợp chất của lưu huỳnh

Các chất khử lưu huỳnh (sulfid, disulfid, hydrosulfid) có thể khử hợp chất nitro thμnh amin. Natri vμ amoni sulfid được sử dụng để khử chọn lọc các hợp chất polinitro thμnh các dẫn xuất amin-nitro. Ví dụ, với một đương lượng chất khử Na₂S có thể khử hoá m-dinitrobenzen thμnh m-nitro-anilin:

NO2

Na₂S

NH2

NO2

Nếu dùng thừa Na₂S thì nó sẽ khử tất cả các nhóm -NO₂ thμnh -NH₂. Các sulfid còn được dùng để khử hoá các hợp chất nitro-phenol, halogen-nitrobenzen, nitro-azobenzen vμ điều chế amino-antraquinon.

3.2.4. Khử hoá bằng hydro phân tử có xúc tác

Đây lμ phương pháp phổ biến nhất để điều chế các amin trong công nghiệp. Phương pháp nμy tạo ra anilin có độ tinh khiết cao hơn vμ loại được những khó khăn khi sử dụng phương pháp Bechamp. Hydro hoá nitrobenzen có thể tiến hμnh ở cả pha hơi lẫn pha lỏng, xúc tác lμ niken vμ đồng.

Khi hydro hoá nitrobenzen trong acid sulfuric xúc tác Pt hoặc Co, có mặt molipden-sulfid tạo thμnh N-phenyl-hydroxylamin, trong môi trường acid sulfuric chất nμy chuyển vị thμnh p-aminophenol. Đây lμ nguyên liệu tổng hợp paracetamol:

NO²

[H ]

NHOH

H2S O4

NH²

Hydro hoá các hợp chất nitro thường thực hiện ở áp suất khí quyển, nhiệt độ 150-300⁰C.

3.3. Khử hoá các aldehyd vμ ceton

Tuỳ tác nhân vμ điều kiện khử có thể thu được alcol, khử vμ dimer hóa thμnh pinacol hoặc khử tới hydrocarbon.

Khử aldehyd thμnh alcol có thể sử dụng hỗn hống natri, hỗn hống nhôm hay kim loại trong amoniac. Ceton mạch thẳng với kim loại kiềm trong alcol có thể khử thμnh alcol bậc hai.

Tác nhân khử nhóm carbonyl đặc hiệu nhất lμ hydrid kim loại. LiAlH₄ lμ chất khử mạnh, ngoμi nhóm C=O của hợp chất carbonyl nó còn khử được nhiều nhóm chức khác. NaBH₄ lμ chất khử nhẹ nhμng, nó có thể khử chọn lọc nhóm C=O thμnh alcol.

Ví dụ: Khử hoá ceton trong môi trường kiềm hoặc trung tính với hỗn hống (nhôm hoặc magnesi), sản phẩm lμ pinacol:

CH₃ C CH₃

O +

CH₃ C CH₃

O Mg/Hg

C C HO

CH₃ CH₃

OH CH₃ CH₃

Các aldehyd thơm có thể hydro hoá thμnh alcol tương ứng với xúc tác lμ Ni-Raney ở nhiệt độ phòng vμ áp suất khí quyển.

3.4. Khử hoá acid carboxylic, ester, amid

Khử hoá acid carboxylic thμnh alcol thường dùng các hydrid kim loại (LiAlH₄, NaBH₄) hoặc alcoxyhydrid kim loại [LiAlH(t.BuO)₃]. Trong đó hay dùng nhất lμ LiAlH₄ trong tetrahydrofuran hoặc ether. Acid carboxylic rất ít tan trong các dung môi trên, nên tốt nhất lμ chuyển thμnh ester trước khi khử hoá.

Trong công nghiệp, để khử acid carboxylic thμnh alcol, người ta thường dùng phương pháp hydro hoá với xúc tác Cu-Cromid ở 250-400⁰C, áp suất 200-300 bar. Để khử hoá chọn lọc các ester, hay dùng LiAlH₄ hoạt hoá với AlCl₃. Tác nhân LiAlH₄-AlCl₃ chỉ khử nhóm ester thμnh alcol, không ảnh hưởng đến các nhóm halogen, nitro hoặc nối kép trong phân tử chất cần khử.

Hydro hoá các ester dễ dμng hơn hydro hoá các acid carboxylic (xúc tác Cu-Cromit).

Ví dụ: Hydro hoá ester của acid adipic, xúc tác Cu-Cromit, ở 250⁰C, áp suất 120-200 bar, thu được 1,6-hexandiol với hiệu suất 85-90%:

EtOOC-(CH₂)₄-COOEt → HOCH₂-(CH₂)₄-CH₂OH

Có thể khử hoá các amid, lactam thμnh amin tương ứng hoặc amid thμnh aldehyd, sau đó thμnh alcol bậc nhất bằng hydrid kim loại (LiAlH₄).

3.5. Khử hoá các hợp chất chứa nitơ không no

Nhóm hợp chất chứa nitơ không no gồm nhiều loại: nitril, izonitril, hydrazon, oxim, imin, azoxy, azo. Trong đó việc khử hoá nhóm nitril thμnh amin có ý nghĩa thực tế nhất.

Tác nhân khử nitril thích hợp lμ hydro phân tử vμ hydrid kim loại (LiAlH₄).

Hydro hoá nitril với xúc tác, thu được hỗn hợp amin bậc một vμ bậc hai:

R-CN ^H² R-CH=NH ^H² R-CH₂-NH₂

R-CH=NH + R-CH₂-NH₂ RCH₂NH-CH-R R-CH₂-N=CH-R+NH₃

H₂

R-CH₂-NH-CH₂-R

Cã thÓ h¹n chÕ ph¶n øng t¹o thμnh amin bËc hai b»ng c¸ch hydro ho¸

trong amoniac.

Trong c«ng nghiÖp d−îc phÈm, khö ho¸ nitril thμnh amin b»ng LiAlH₄ hoÆc B₂H₆ ®−îc sö dông nhiÒu.

Hydro ph©n lμ ph¶n øng c¾t c¸c liªn kÕt carbon-carbon, carbon-oxy, carbon-nit¬ vμ carbon-halogen nhê t¸c dông cña hydro. Ph¶n øng cã thÓ thùc hiÖn b»ng t¸c nh©n khö ho¸ häc hoÆc hydro ho¸ xóc t¸c.

C¸c t¸c nh©n khö ho¸ häc hay sö dông lμ kim lo¹i kiÒm-alcol, kim lo¹i-amoniac, LiAlH₄. C¸c xóc t¸c hydro ho¸ gåm Pd, Ni-Raney.

Hydro ph©n c¸c benzyl-ether trong ho¸ häc hydrat carbon nh»m lo¹i nhãm b¶o vÖ benzyl cã thÓ dïng c¸c t¸c nh©n: natri trong alcol, hçn hîp LiAlH₄-AlCl₃ hoÆc hydro ho¸ víi xóc t¸c palladi.

Hydro ph©n liªn kÕt C-X dÔ hay khã phô thuéc b¶n chÊt cña halogen, cÊu tróc cña ph©n tö vμ t¸c nh©n sö dông. Alkyl halogenid cã kh¶ n¨ng ph¶n øng yÕu h¬n benzyl-, aryl-, allyl-, vμ vinyl-halogenid. T¸c nh©n hay dïng lμ kim lo¹i-amoniac. Ngoμi ra, cã thÓ hydro ph©n liªn kÕt carbon-halogen b»ng ph¶n øng hydro ho¸ víi xóc t¸c Pd.

5. Mét sè vÝ dô

5.1. §iÒu chÕ anilin

Anilin lμ nguyªn liÖu quan träng cña c«ng nghÖ phÈm mμu vμ tæng hîp Hãa d−îc. NhiÒu thuèc ®−îc tæng hîp tõ nguyªn liÖu nμy nh−: Sulfamid, kh¸ng histamin, thuèc trÞ giun s¸n...Tr−íc ®©y anilin ®−îc s¶n xuÊt theo ph−¬ng ph¸p Bechamp. HiÖn nay, trong c«ng nghiÖp nã ®−îc s¶n xuÊt b»ng con ®−êng hydro hãa nitro-benzen.

Phương trình phản ứng:

C₆H₅-NO₂ + 3H₂→ C₆H₅NH₂ + 2H₂O

Nitrobenzen được hoá hơi rồi dẫn vμo cột phản ứng chứa xúc tác đồng-amonium-nitrat. Khí hydro được dẫn vμo cùng chiều với hơi nitrobenzen. Phản ứng được thực hiện ở 200⁰C.

Hỗn hợp hơi sau phản ứng được ngưng tụ, để yên cho tách pha. Pha trên lμ nước chứa 4% anilin hoμ tan trong nitrobenzen, chiết thu hồi để đưa lại phản ứng. Pha dưới lμ anilin có chứa 0,5% nitrobenzen vμ 5% nước, cất phân đoạn để thu anilin.

Cứ 1 kg xúc tác đồng-amonium-nitrat có thể sử dụng để điều chế được khoảng 1500 kg anilin.

5.2. Sản xuất sorbit từ glucose

Sorbit lμ hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp vitamin C. Quá trình đó tóm tắt như sau:

d-Sorbit

d-Glucose ^H²^/^Ni [O]

l-Sorbose Aceton Diaceton-sorbose

O₂/NaOH

Diaceton-2-ceto-l-gulonic acid enol hóa Vitamin C Phương trình khử hoá glucose thμnh sorbit:

CH₂OH CH C C CH C HO HO

OH HO

O H H H

H₂ / Ni-Raney

CH₂OH CH C C CH HO HO

OH HO

H H

CH₂OH

Trong tài liệu Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa dược vμ chiết xuất dược liệu (Trang 104-110)