acyl hoá: Lμ quá trình thay thế hydro của những hợp chất hữu cơ chứa hydro hoạt động

H₂C(COOR)₂ + NaOC₂H₅ → NaCH(COOR)₂

NaCH(COOR)₂ + CH₃COCl → CH₃COCH(COOR)₂

2. Tác nhân acyl hoá

Tác nhân acyl hoá có công thức chung như sau:

Trong đó X có thể lμ:

ư OH: acid carboxylic

ư OR: ester

ư NH₂: amid

ư OCOR: anhydrid

ư X: halogenid acid.

Sau đây lμ một số tác nhân acyl hoá hay gặp:

2.1. Các acid carboxylic

Thường dùng để acyl hoá amin vμ alcol. Acid carboxylic không có khả năng acyl hoá phenol. Sản phẩm lμ các amid hoặc ester. Các acid hay được sử dụng lμ acid formic, acid acetic. Acyl hoá alcol lμ phản ứng thuận nghịch, vì vậy để nâng cao hiệu suất phản ứng cần có biện pháp loại nước ra khỏi khối phản ứng. Acyl hoá với tác nhân acid thường được tiến hμnh ở nhiệt độ cao (khoảng 200⁰C).

2.2. Các ester

Các ester không phải lμ tác nhân acyl hoá mạnh. Nhưng nó được sử dụng trong nhiều trường hợp, đặc biệt lμ những ester có nhóm hút điện tử mạnh trong phân tử. Ví dụ clorocarbonat ethyl lμ một tác nhân được sử dụng rộng rãi để đưa nhóm ethyl carbonat vμo phân tử hữu cơ.

Ester được dùng trong các trường hợp O^–, N^–, C-acyl hoá. Tuy nhiên, trong công nghiệp người ta ít dùng ester để lμm tác nhân N-acyl hoá, trừ trường hợp điều chế formamid vμ dimethyl formamid. Acid formic không có dạng anhydrid hoặc clorid acid tương ứng, nên chỉ có thể sử dụng dạng acid hoặc ester của nó.

NH₃ + HCOOCH₃ HCONH₂ + CH₃OH 2.3. Các amid

Các amid lμ những tác nhân acyl hoá yếu nên ít khi được sử dụng. Hai tác nhân hay sử dụng hơn lμ formamid (HCONH₂) vμ carbamid (H₂NCONH₂).

Carbamid được dùng để acyl hoá alcol thμnh uretan:

C₂H₅OH + H₂NCONH₂.HNO₃ → C₂H₅OCONH₂ + NH₄NO₃ r c

o x

2.4. Các anhydrid acid

Anhydrid acid lμ tác nhân acyl hoá mạnh, có thể acyl hoá được amin, alcol vμ phenol. Không tạo ra nước trong quá trình phản ứng. Tác nhân hay được sử dụng lμ anhydrid acetic. Nó ít bị thuỷ phân trong nước nên có thể acyl hoá trong môi trường nước hoặc môi trường kiềm.

Nếu tác nhân lμ anhydrid hỗn tạp (anhydrid của 2 acid khác nhau) thì nhóm acyl nμo hoạt hoá hơn sẽ thế vμo phân tử cần acyl hoá.

Xúc tác cho phản ứng acyl hoá thường lμ các amin bậc ba (trietylamin, pyridin, 4-dimethyl-amino-pyridin).

2.5. Các halogenid acid

Halogenid acid lμ tác nhân acyl hoá rất mạnh, trong đó các clorid acid được sử dụng nhiều nhất. Halogenid acid thường lμ những chất lỏng, dễ bị phân huỷ bởi nước. Quá trình acyl hoá tạo ra HX, vì vậy người ta thường phải dùng các base hữu cơ như pyridin, triethylamin, quinolin, diethylanilin…lμm chất hấp thụ. Với các clorid acid ít bị thuỷ phân bởi nước (clorid acid của acid thơm, sulfonyl clorid) thì có thể acyl hoá trong dung dịch kiềm 10-20% hoặc carbonat kiềm.

Các tác nhân điển hình của nhóm nμy lμ acetyl clorid, benzoyl clorid, photgen, benzensulfo clorid…

Halogenid acid có thể acyl hoá các nhóm -OH, -NH₂: ROH + R’COX → R-OCOR’ + HX

RNH₂ + R’COX → R-NHCOR’ + HX 2.6. Xeten

Xeten (CH₂ = CO) lμ tác nhân acyl hoá mạnh nhất, được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp. Nó được sử dụng để acyl hoá các nhóm -OH alcol, -NH amin, -OH acid. Lμ tác nhân acyl hoá chọn lọc nhóm -NH amin, vì ở nhiệt độ thường nó phản ứng mạnh với -NH của amin mμ không phản ứng với -OH của alcol.

3. Cơ chế phản ứng

Liên kết C-X có thể bị cắt theo 3 kiểu:

o + x r c

o

x r c +

r c + x o

Tương ứng ta có các loại cơ chế sau:

3.1. Acyl hoá theo cơ chế gốc

Dưới tác dụng của tác nhân peroxyd, gốc acyl tạo thμnh vμ tham gia vμo các phản ứng theo cơ chế gốc tự do.

c h ₃c h ₂c h ₂c o c h ₃ c h ₃c h =c h ₂

C O H 3

C +

+ H C

C ₃ O C H peroxid c h ₃c h o

3.2. Acyl hoá theo cơ chế ái điện tử

Nhóm acyl dễ bị phân cực do đôi điện tử lệch về phía nguyên tử oxy có độ âm điện lớn hơn. Nếu X lμ nhóm hút điện tử mạnh thì tác nhân nμy cμng dễ bị phân li thμnh cation acyli (RCO⁺). Nguyên tử C của nhóm acyl mang điện tích dương nên lμ tác nhân ái điện tử.

Cơ chế phản ứng có thể viết như sau:

RCOX RCO ⁺ X ^R'OH RCOOR' ⁺ HX

RCOX ⁺ R'OH R C X

OH OR'

RCOOR' + HX

3.3. Acyl hoá theo cơ chế ái nhân

Trong thực tế rất ít gặp quá trình acyl hoá xảy ra theo cơ chế nμy. Bởi vì khả năng tạo anion acyli (RCO^-) lμ rất khó. Các aldehyd trong môi trường kiềm mạnh tạo thμnh hợp chất dimer lμ một trường hợp đặc biệt:

4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hoá

4.1. Xúc tác

Xúc tác cho quá trình acyl hoá có thể lμ base hoặc acid.

+ C H

O

CN

Ph C

O

C N Ph

H

P hC H O

C OH

CN

Ph C O H

P h P hC H O CN

C CH Ph

O

Ph OH

Acyl hoá alcol hoặc amin bằng tác nhân halogenid hoặc anhydrid acid thì xúc tác lμ các amin bậc ba như triethylamin, pyridin, quinolin, 4-dimethyl- amino-pyridin, một số trường hợp có thể dùng carbonat kiềm hoặc kiềm.

Acyl hoá alcol bằng acid carboxylic (ester hoá) thì xúc tác lμ acid sulfuric.

4.2. Dung môi

Dung môi thường lμ các chất tham gia phản ứng (các alcol hoặc amin) hoặc chính tác nhân acyl hoá. Trường hợp các chất tham gia phản ứng không hoμ tan tác nhân acyl hoá thì dùng một dung môi trợ tan thích hợp (benzen, toluen, clorobenzen, cloroform, tetraclorocarbon, dicloromethan...).

4.3. Nhiệt độ

Acyl hoá lμ quá trình toả nhiệt. Tuy nhiên giai đoạn đầu cần cung cấp nhiệt cho phản ứng. Sau đó có thể phải lμm lạnh để loại bớt nhiệt phản ứng.

Giai đoạn cuối cần cung nhiệt lại để phản ứng kết thúc. Tuỳ các chất tham gia phản ứng vμ tác nhân mμ nhiệt độ phản ứng khác nhau. Ví dụ với tác nhân lμ acid carboxylic, khi acyl hoá alcol cần tiến hμnh ở 200^oC, acyl hoá amin ở 120-140⁰C. Tác nhân halogenid acid chỉ cần nhiệt độ dưới 50⁰C.

5. Một số ví dụ

5.1. Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin

Cho acid salicylic tác dụng với anhydrid acetic, xúc tác lμ acid sulfuric đặc ở nhiệt độ 80-90⁰C trong thời gian 30-45 phút. Để nguội, lọc thu tinh thể.

Rửa bằng nước vμ sấy để thu sản phẩm.

5.2. Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat

Acyl hoá dihydroartemisinin bằng anhydrid succinic với xúc tác lμ các amin bậc ba như pyridin, triethylamin hoặc 4-dimethylamino-pyridin.

O O

C

H H C H3C O O

O O

O O

O

CH3

H H CH3

H3C O O ₊

COOH OH

+ (CH₃CO)₂O

COOH OCOCH₃

+ CH₃COOH

5.3. Điều chế acetanilid

Phương trình phản ứng như sau:

NH2

+ CH₃COOH

NHCOCH3

+ H₂O

Anilin vμ acid acetic được cho vμo bình phản ứng 1 (Hình 6.1), nâng nhiệt độ lên 140⁰C vμ giữ trong 8-10 giờ. Trong quá trình phản ứng, nước tạo thμnh được cất ra liên tục. Sau đó, khối phản ứng được xử lí với nước đá để thu tinh thể sản phẩm. Rửa lại bằng nước, lọc vμ sấy.

Anilin

AcOH

1 2

3

4 5 6

H₂O Nước đá

H₂O AcOH _H

2O

Hình 6.1. Sơ đồ thiết bị điều chế acetanilid

1. Bình phản ứng, 2. Cột tách, 3. Sinh hàn, 4. Nồi kết tủa, 5. Máy vẩy li tâm, 6. Tủ sấy

Tự lượng giá

1. Trình bμy định nghĩa quá trình acyl hoá? Cách phân loại vμ mục đích của quá trình acyl hoá?

2. Trình bμy công thức chung vμ các loại tác nhân của quá trình acyl hoá?

3. Cơ chế phản ứng acyl hoá vμ một số yếu tố cần chú ý trong quá trình thực hiện phản ứng acyl hoá?

4. Trình bμy phương pháp tổng hợp aspirin, artesunat vμ acetanilid.

Chương 7

Trong tài liệu Kỹ thuật sản xuất thuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa dược vμ chiết xuất dược liệu (Trang 57-63)