Vai trò của homocystein

Hcy là một acid amin có chứa lưu huỳnh được hình thành trong quá trình chuyển hóa methionin (Met) thành cystein (Cys). Hcy có cấu trúc tương đồng Cys nhưng nhiều hơn Cys một nhóm methylen. Hcy có thể được tái chuyển hóa thành Met hoặc chuyển thành Cys với sự hỗ trợ của một số loại vitamin nhóm B.

1.2.1.1. Cấu trúc phân tử của homocystein

Công thức hóa học là C4H9NO2S, trọng lượng phân tử 135,181 g/mol.

Hcy tồn tại ở dạng pH trung tính

Hình 1.1: Cấu trúc 2 và 3 chiều của Homocystein Nguồn: ChemEssen.com

Công thức hóa học C4H9NO2S có cấu trúc 17 nguyên tử bao gồm các liên kết hóa học và nhóm chức: 7 liên kết không phải H, 1 liên kết đa nguyên tử, 3 liên kết xoay, 1 liên kết đôi, 1 cacboxylic acid, 1 amin bậc một, 1 nhóm hydroxyl và 1 liên kết thiol.

1.2.1.2. Chuyển hóa của homocystein

Homocystein được chuyển hóa chủ yếu ở gan và thận, chỉ có khoảng 1%

được lọc qua cầu thận ra nước tiểu.⁶¹ Hcy toàn phần trong huyết thanh bao gồm:⁶²

+ Homocystein tự do: chiếm khoảng 1%.

+ Homocystein kết hợp: 2 phân tử Hcy liên kết với nhau bởi cầu nối disulfua (Homocystein – Homocystein), chiếm 5-10%.

+ Homocystein - Cystein: chiếm 5-10%.

+ Homocystein – Albumin: chiếm 70%.

Homocystein có thể được chuyển hóa theo 3 con đường: tạo thành Met (con đường remethylation) hoặc được chuyển hóa thành Cys (con đường chuyển hóa transsulfuration) hoặc có thể chuyển hóa thành homocystein thiolacton (HTL).

Chất điều hòa cả hai con đường chuyển hóa Hcy là S- Adenosylmethionin (SAM). Khi cân bằng methionin âm, nồng độ SAM thấp, Hcy sẽ chuyển trực tiếp con đường tái methyl hóa để tạo methionin dưới tác dụng của enzym methionine synthetase (MS) có cofactor là vitamin B12, cơ chất của phản ứng này là Methyltetrahydrofolat (methylTHF) được tạo thành dưới tác dụng xúc tác của Methyltetrahydrofolate reductase (MTHFR). Enzym này có ảnh hưởng gián tiếp, mạnh mẽ lên quá trình tái gắn methyl của Hcy.72

Sơ đồ 1.1. Chuyển hóa của homocystein⁶³

Khi nồng độ SAM cao, Hcy được chuyển hóa trực tiếp theo con đường tạo cystathionin và cystein bởi hai phản ứng phụ thuộc vitamin B6. Những nghiên cứu trên chuột thấy SAM vừa là chất ức chế MTHFR vừa là chất kích thích enzym cystathionine beta synthetase (CBS).⁶²

1.2.1.3. Cơ chế gây xơ vữa động mạch, huyết khối của homocystein Tăng nồng độ homocystein và stress oxy hoá

Hình 1.2: Cơ chế stress oxy hóa của Hcy Nguồn (http://www.lipidworld.com/content/5/1/1)

Một trong những cơ chế được đưa ra về tác động có hại của Hcy là khả năng sinh ra các loại oxy phản ứng, do đó tạo ra stress oxy hóa (hình 1.2).

Người ta thường cho rằng Hcy do có nhóm thiol nên có thể nhanh chóng tự oxy hóa trong vòng tuần hoàn dưới sự hiện diện của crruloplasmin-protein gắn đồng chủ yếu có trong huyết thanh hình thành nên Hcy và hydrogen peroxide (H2O2), do đó gây ra stress oxy hóa. Hcy có thể gián tiếp gây ra stress oxy hóa bằng cách giảm hoạt tính phiên, dịch mã ⁶⁴ và xúc tác của các enzym chống oxy hóa như glutathion peroxidase (GPx) và superoxide dismutase (SOD).⁶⁵ Stress oxy hóa liên quan đến Hcy chủ yếu là do tế bào bị giảm khả năng khử độc tính của H2O2 và peroxides lipid khác do giảm hoạt độ các enzym chống oxy hóa nội bào. Hơn nữa, giảm khả năng sinh dụng của oxide nitric có thể dẫn đến sự gia tăng biểu hiện của các cytokin tiền viêm và PAI1, dẫn đến các bệnh của mạch máu.¹⁴

Tăng homocystein máu và chuỗi phản ứng đông máu

Hình 1.3: Nồng độ homocystein và con đường đông máu Nguồn:(http://www.lipidworld.com/content/5/1/1)

Trong tổn thương mạch, yếu tố mô – một glycoprotein gắn màng có liên quan tới phospholipid, sẽ hình thành một phức hợp (1:1) với yếu tố VII dẫn tới khởi⁶⁶ động chuỗi phản ứng đông máu (Hình 1.3). Hcy có thể tăng cường hoạt tính tiền đông máu bằng nhiều cách khác nhau. Sự tăng nồng độ Hcy được báo cáo làm tăng hoạt tính yếu tố mô tế bào.¹⁴ Mann và cộng sự cũng cho rằng Hcy có thể nhanh chóng gắn vào yếu tố V gây ra lỗi bất hoạt Va do protein C đã hoạt hoá (APC- activated protein C). APC– một protein phụ thuộc vitamin K, được hình thành bởi hoạt động của thrombin với protein C khi có sự hiện diện của thrombomodulin, một cofactor gắn màng. Hcy cũng cho thấy khả năng ức chế hoạt tính cofactor của thrombomodulin. Như vậy, Hcy làm suy yếu con đường chống đông thrombomodulin-APC bằng cách ức chế hoạt tính cofactor của thrombomdulin dẫn tới giảm hình thành APC, và ức chế sự bất hoạt yếu

Thrombin

tố Va bằng APC. Ngoài ra, Hcy cũng gây ảnh hưởng tới một con đường chống đông nội mô khác: cơ chế chống đông nội mô glycosaminoglycans-antithrombin III tương tự heparin. Hcy cũng làm giảm khả năng gắn màng của yếu tố hoạt hoá plasminogen mô; làm tăng biểu hiện gen ức chế yếu tố hoạt hoá PAI-1 bài tiết từ các tế bào nội mô mạch máu và cơ trơn thông qua một cơ chế không phụ thuộc vào hoạt động cận tiết-tự tiết của TGFβ và TNFα. Do đó, có thể cho rằng sự tăng nồng độ Hcy sẽ dẫn tới tình trạng huyết khối do tăng cường các con đường tiền đông máu và/hoặc ức chế các con đường chống đông.¹⁴

Tăng homocystein máu và xơ vữa động mạch.

Khi nồng độ Hcy tăng cao có thể gây xơ vữa động mạch thông qua các cơ chế:¹⁴

- Hcy gây ra rối loạn tổng hợp cholesterol làm tăng cholesterol máu.

- Hcy ảnh hưởng tới sự biểu hiện của LPL (lipoprotein lipase) và Lox-1 dẫn tới xơ vữa động mạch. Hcy dẫn tới sự biểu hiện cả ở mức độ phiên mã và dịch mã của LPL đại thực bào thông qua hoạt hoá PKC.

- Hcy điều hoà hoạt động của gen đáp ứng viêm trong tế bào nội mô. Trong tế bào nội mô, các cytokin tiền viêm tăng cường sự gắn của NF-κB với DNA và gây ra sự tăng điều hoà của các gen phụ thuộc NF-κB.

- Hcy gây kích thích biểu hiện của MCP-1, VCAM-1 và LOX-1 gây tăng huyết áp, tăng angiotensin II và xơ vữa động mạch.

- Hcy tăng quá trình tổng hợp và tích tụ của collagen ở tế bào cơ trơn và một vài nghiên cứu đã chứng minh rằng Hcy là yếu tố gây phân bào đối với tế bào cơ trơn động mạch. Hệ thống protein ngoại bào như collagen được biết đến như là thành phần quan trọng của mảng xơ vữa.

Hình 1.4. Cơ chế gây xơ vữa động mạch của homocystein ¹⁴

Lớp nội mạc có vai trò tạo ra cân bằng nội môi mạch máu và tưới máu mô. Hcy gây ra xơ vữa động mạch bằng cách phá hủy nội mô, làm rối loạn khả năng bám dính của bạch cầu và tiểu cầu, huyết khối, tăng sinh cơ trơn, co thắt mạch, tích lũy lipid và cuối cùng là mảng xơ vữa.⁶⁷

Việc tổn thương nội mô đã được nghiên cứu bởi Wall RT ⁶⁸ qua cơ chế oxy hóa của Hcy. Sự tự oxy hóa của Hcy được chứng minh bằng việc giảm sự oxy hóa khi điều trị bổ sung bằng catalase.⁶⁹ Hcy cũng gây tổn thương trực tiếp cơ chất mạch máu do ảnh hưởng sinh học và chức năng sinh tổng hợp tế bào mạch máu. Hcy thiolacton, phản ứng mạnh với các sản phẩm phụ oxy hoá Hcy, kết hợp với lipoprotein trọng lượng thấp tạo thành một hỗn hợp thu hút thực bào màng nội mạc và kết hợp với tế bào bọt trong mảng xơ vữa mới sinh.⁷⁰