2. Các thuốc huỷ adrenalin
4.2. Các thuốc tác dụng tới tim
Các thuốc điều trị bệnh tim là những thuốc trong chừng mực nhất định có tác dụng giúp cho tim phần nào trở về trạng thái bình thường của nó. Các thuốc tác dụng lên tim được phân thành ba loại chính như sau:
Thuốc chữa cơn đau thắt ngực.
Thuốc chống loạn nhịp tim.
Thuốc trợ tim.
4.2.1. Thuốc chữa cơn đau thắt ngực
Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giữa sự tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành.
Cơ tim chỉ chiếm 0,5% trọng lượng cơ thể, nhưng khi nghỉ ngơi cũng lưu giữ 5% lưu lượng tim. Cơ tim lấy 80- 90% oxy của dòng máu qua cơ tim. Khi cố gắng, khi xúc động hoặc dùng catecholamin, tim phải làm việc tăng, nhu cầu oxy chỉ được thoả mãn bằng tăng lượng máu cung cấp cho tim.
Từ lâu, để chống cơn đau thắt ngực, vẫn dùng thuốc làm giãn mạch vành. Tuy nhiên, nhiều thuốc ngoài tác dụng làm giãn mạch vành, lại đồng thời làm giãn mạch toàn thân, vì vậy một khối lượng máu đáng lẽ cần cung cấp cho tim thì lại chảy ra các vùng khác. Mặt khác, áp lực tĩnh mạch giảm, đòi hỏi tim phải làm việc nhiều hơn, và vì vậy lại càng tăng sử dụng oxy của tim. Khi một phần mạch vành bị tắc, vùng dưới chỗ tắc bị thiếu máu, chuyển hoá lâm vào tình trạng kỵ khí, làm tăng tạo thành acid lactic, adenosin, kali là những chất gây giãn mạch mạnh tại chỗ. Nếu cho thuốc giãn mạch, sự cung cấp máu sẽ tăng lên ở vùng lành, không có lợi gì cho vùng bị thiếu máu, trái lại, sự tưới máu cho vùng bị thiếu máu lại còn bị giảm đi. Hiện tượng này được gọi là “lấy trộm của mạch vành” (“vol coronarien”). Trong cơn đau thắt ngực mà nguyên nhân là do thiếu máu đột ngột của cơ tim thì việc cần trước hết là làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim, và hơn nữa là loại trừ tất cả những tác động đòi hỏi tim phải làm việc nhiều lên và chuyển hoá tăng lên.
Vì vậy, các thuốc chống cơn đau thắt ngực tốt cần đạt được những yêu cầu sau:
a) Tăng cung cấp oxy, tưới máu cho cơ tim.
• Bằng cách dùng thuốc hoặc dùng dụng cụ để can thiệp làm giãn mạch vành (dùng ống đặt vào mạch vành).
• Giảm áp suất của tâm trương hoặc giải quyết bằng phẩu thuật
b) Giảm sử dụng oxy bằng cách giảm công năng tim (tình trạng co bóp của cơ tim, nhịp tim).
• Làm giảm tần số của tim.
• Làm giảm áp suất động mạch (thận trọng).
• Làm giảm nhẹ lực co bóp của tim (những trường hợp tim yếu thì không sử dụng được).
53
• Làm giảm hiệu lực của tim (giảm lưu lượng máu ở tĩnh mạch hoặc làm tăng thể tích trên phút).
c) Làm giảm cơn đau. Tuy nhiên cần thấy rằng vị trí của vùng thiếu máu ở cơ tim không hoàn toàn có liên quan đến sự có mặt hoặc mức độ của cảm giác đau, nghĩa là có thể thiếu máu ở cơ tim mà không có đau.
Các thuốc điều trị (theo cơ chế tác dụng) được chia thành bốn loại:
• Loại điều trị cơn đau, giãn mạch: các este nitrat và nitrit hữu cơ. Loại thuốc này độc.
• Nhóm ức chế kênh canxi: có tác dụng làm giảm mạch, giảm công năng, nhịp đập của tim, giảm sự co bóp của tim.
• Nhóm thuốc phong toả recptor β – adrenergic: có tác dụng điều trị, củng cố, giảm công năng của tim, tiết kiệm sử dụng oxi của tim, ức chế trao đổi chất.
• Những nhóm khác: có tác dụng tăng cường dòng chảy của mạch vành.
4.2.1.1. Các este hữu cơ nitrat, nitrit
Các nitrat hữu cơ là các este polyol của acid nitric, còn các nitrit hữu cơ là các este của acid nitơ. Este nitrat (C -O-NO2) và este nitrit (C -O-NO) được đặc trưng bởi chuỗi C -O-N, trong khi các hợp chất nitro là C -NO2. Như vậy, nitroglycerin là tên gọi không đúng của glyceryl trinitrat và không phải là hợp chất nitro, nhưng do dùng quen và quá phổ biến nên không sửa được.
Các thuốc nhóm này hoặc là dung dịch bay hơi (amylnitrit 4-1), hoặc là dung dịch bay hơi nhẹ (nitroglycerin 4-2), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat). Tất cả các hoạt chất trong nhóm này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch.
Các loại thường dùng ở lâm sàng là:
Tên Công thức cấu tạo Thời gian tác dụng
Amyl nitrit (4-1) (CH3)2CH CH2CH2 ONO 3-5 phút
Nitroglycerine (4-2) CH CH2
ONO2 H2C
ONO2 O2NO
10-30 phút 8-12 giờ 24 giờ
Isosorbit dinitrate (4-3)
H2C H
C C
H CH C
H CH2
ONO2
ONO2
O
O 2-4 giờ
12 giờ
Pentaerytrol (4-4) H2
C C CH2
H2C
CH2
ONO2
ONO2 O2NO
O2NO
4-5 giờ 12 giờ
Nicorandil (4-5)
N
OC H
N CH2CH2 ONO2
* Tác dụng dược lý:
• Nitrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kỳ nguyên nhân gây tăng trương lực nào. Không tác dụng trực tiếp trên cơ tim và cơ vân.
• Trên mạch, nitrat làm giãn mạch da và mặt (gây đỏ mặt) làm giãn mạch toàn thân. Tĩnh mạch giảm, làm giảm dòng máu chảy về tim (giảm tiền gánh). Động mạch giãn, làm giảm sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh). Mặc dù nhịp tim có thể nhanh một chút do phản xạ giãn mạch, nhưng thể tích tâm thu giảm, công năng tim giảm nên vẫn giảm sử dụng oxy của cơ tim.
• Trên cơ trơn khác, nitrat làm giãn phế quản, ống tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh dục.
• Dược động học
Các nitrat hữu cơ chịu ảnh hưởng rất mạnh của enzim gan glutathion - organic nitrat reductase, thuốc bị khử nitrat từng bước và mất hoạt tính.
Nitroglycerin đặt dưới lưỡi, đạt nồng độ tối đa sau 4 phút, t/2 = 1 -3 phút. Chất chuyển hoá dinitrat có hoạt tính giãn mạch kém 10 lần và t/2 khoảng 40 phút.
Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi có pic huyết tương sau 6 phút và t/2 = 45 phút. Các chất chuyển hoá ban đầu là isosorbid - 2 - mononitrat và isosorbid - 5 - mononitrat vẫn còn tác dụng và có t/2 là từ 2 - 5 giờ.
• Độc tính.
55 Độc tính cấp tính liên quan đến tác dụng giãn mạch: tụt huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh, đau nhói đầu. Các chế phẩm nitrat vẫn có thể dùng cho người có tăng nhãn áp, tuy nhiên không dùng được cho người có tăng áp lực nội sọ.
• Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các nitrat – nitrit.
• Trong phân tử thường chứa 2-4 nhóm nitrat mới có tác dụng.
• Trong phân tử nếu còn có nhóm hydroxyl tự do thì làm giảm tác dụng.
• Các chất có tính thân dầu có tác dụng tốt hơn các chất có tính thân nước.
• Các hợp chất nitrat vô cơ có tác dụng kém hơn các nitrat của các ancol mạch thẳng.
• Các phương pháp chung điều chế: tạo este của axit nitrit và nitrơ.
R OH
R ONO
R ONO
R ONO
N2O3
ONCl/piridin NaNO2/H
R OH R ONO2
HNO3
Nicorandil (4-5) có ưu điểm hơn so với nitroglycerin (4-2) là thời gian tác dụng dài hơn, ít tác dụng phụ hơn. Cơ chế tác dụng của nó cũng có điểm khác là nó tăng cường hoạt động của kênh kali, chính vì thế gây nên sự giãn mạch.
Điều chế nicorandil (4-5):
N
COCl
H2N(CH2)2ONO2
N
CO NH CH2CH2 ONO2
nicotin 4-5
nicorandil
+ HCl
4.2.1.2. Thuốc chẹn dòng calci
Thuốc chẹn dòng calci còn gọi là thuốc ức chế calci, thuốc đối kháng với calci, thuốc chẹn kênh chậm calci.
Trong hiệu thế hoạt động của tim, Ca2+ có vai trò trong giai đoạn 2 (giai đoạn cao nguyên) và đặc biệt là trong khử cực của nút dẫn nhịp (pacemaker), nút xoang và nút nhĩ thất. Calci vào tế bào theo kênh chậm. Trong cơ tim, Ca2+ gắn vào troponin, làm mất hiệu quả ức chế của troponin trên bộ co thắt, do đó actin và myosin có thể tương tác với nhau để gây ra co cơ tim. Vì thế, các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp của cơ tim làm chậm nhịp tim và giảm dẫn truyền nhĩ thất.
• Cơ chế tác dụng chống cơn đau thắt ngực:
• Các thuốc chẹn kênh calci do làm giảm lực co bóp của cơ tim nên làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim (cơ chế chính).
• Trên thành mạch, các thuốc làm giãn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên, giảm huyết áp và giảm áp lực trong tâm thất, giảm nhu cầu oxy.
• Đối kháng với co thắt mạch vành. Tác dụng tốt trong điều trị các cơn đau thắt ngực chưa ổn định.
• Tác dụng phân phối lại máu trong cơ tim, có lợi cho vùng dưới nội mạc, là vùng rất nhạy cảm với thiếu máu.
• Chỉ định
• Dự phòng các cơn co thắt mạch vành
• Cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Prinzmetal) là chỉ định tốt nhất.
• Cơn đau thắt ngực do co thắt ngực không ổn định: tác dụng tương tự với thuốc chẹn β.
Có thể dùng phối hợp với các dẫn xuất nitro
• Tác dụng không mong muốn: Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tác dụng giãn mạch như nhức đầu, cơn bốc hoả, tụt huyết áp thế đứng. Nặng hơn là các dấu hiệu ức chế trên tim: tim nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim.
• Các thuốc hay sử dụng:
Bảng 4.2: So sánh cường độ tác dụng trên tim và mạch của một số thuốc
Chất Cơ tim Tổ chức dẫn truyền Cơ thành mạch
Nifediprime (4-6) ++ + ++++
Verapamil (4-12) +++ +++ +++
Diltiazem (4-13) ++ ++ ++
57 Qua bảng trên cho thấy nifedipin và các thuốc cùng nhóm (xem “Thuốc chữa tăng huyết áp”) làm giãn mạch vành mạnh, ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim. Verapamil ức chế hoạt động của cơ tim mạnh nhất, dùng tốt cho điều trị loạn nhịp tim.
Các thuốc đối kháng với calci có tác dụng đến tế bào của cơ tim và tế bào cơ trơn thành mạch dựa vào cấu tạo hóa học được phân thành 5 nhóm:
• Nhóm I: dẫn xuất của 1,4 – dihidropiridin (nifedipine) (4-6).
• Nhóm II: dẫn xuất của verapamil (4-12).
• Nhóm III: dẫn xuất của diltiazem (4-13).
Ba nhóm này td chủ yếu đến kênh calci của cơ tim.
• Nhóm IV: dẫn xuất của diphenyl-ankyl-amin (cinnarizin (4-14), fendiline (4-16). Loại này tác dụng yếu hơn, độ chọn lọc thấp hơn ba nhóm trên.
• Nhóm V: Nhóm cấu trúc khác.
Bảng 4-3. Các thuốc chẹn dòng calci quan trọng đang sử dụng.
Tên (biệt dược) Năm điều chế Sử dụng
1. Các dẫn xuất 1,4 – dihidropiridin
N
COOR5
R4 H3C
R2OOC
R3 R1
Nifedipine (4-6) 1968 Mạch vành cấp và mãn, đau thắt ngực, tăng trương lực
Nitrendipine (4-7) 1972 Đau thắt ngực, các dạng khác nhau của tăng trương lực
Nisoldipine (4-8) 1979 Đau thắt ngực, trương lực có dương tính, không ảnh hưởng đến tần số tim
Nimodipine (4-9) 1981 Đau thắt ngực và giãn mao mạch não Darodipine (4-10) 1987 Đau thắt ngực
Nicardipine (4-11) 1974 Đau thắt ngực, huyết áp cao II. Dẫn xuất amin bậc ba của diarakyl
Verapamil (4-12) 1966 Đau thắt ngực, loạn nhịp tim, cao huyết áp do đọng
muối màng mở III. Dẫn xuất benzo-thiazepin
Diltiazem (4-13) 1971 Đau thắt ngực, có tác dụng không đáng kể tới lực co cơ âm tính
IV. Dẫn xuất của diphenyl-ankyl-amin
Cinnarizine (4-14) 1959 Rối loạn tuần hoàn não và ngoại vi
Flunarizine (4-15) 1970 Giống như cinnarizine, các bệnh về tai trong
Fendiline (4-16) 1962 Tăng cường tuần hoàn mạch vành, nhồi máu cơ tim Prenylamine (4-17) 1961 Đau thắt ngực
V. Các cấu trúc khác
Perhexiline (4-18) 1966 Đau thắt ngực
Gallopamil (4-19) 1966 Đau thắt ngực, loạn nhịp tim, cao huyết áp
Tiopamil (4-20) Giống như gallopamil
Pepridil (4-21) 1973 Đau thắt ngực, loạn nhịp tim Ipriflavone (4-22) 1971 Đau thắt ngực
Một số dẫn xuất quan trọng của 1,4-dihidropindin
Công thức chung
N
COOR5
R4 H3C
R2OOC
R3 R1
Tên R1 R2 R3 R4 R5
Nifedipine
(4-6) 2-NO2C6H4 CH3 H CH
3
CH3
Nitrendipine
(4-7) 3-NO2C6H4 CH3 H CH
3
C2H5 Nisoldipine
(4-8) 2-NO2C6H4 CH3 H CH
3
CH2CH(CH3)2