Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất trung gian hóa học của hệ dopaminergic. Có rất ít ở ngọn dây giao cảm. Trong não, tập trung ở các nhân xám trung ương và bó đen vân.
Trên hệ tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều:
• Liều thấp 1- 2 μg/ kg/ phút được gọi là “liều thận”, tác dụng chủ yếu trên receptor dopaminergic D1, làm giãn mạch thận, mạch tạng và mạch vành. Chỉ đ ịnh tốt trong sốc do suy tim hoặc do giảm thể tích máu (cần phục hồi thể tích máu kèm theo).
• Tại thận, “liều thận” của dopamin làm tăng nước tiểu, tăng thải Na +, K+, Cl-, Ca++, tăng sản xuất prostaglandin E 2 nên làm giãn mạch thận giúp thận chịu đựng được thiếu oxy.
• Liều trung bình > 2 - 10 μg/ kg/ phút, tác dụng trên receptor β1, làm tăng biên độ và tần số tim. Sức cản ngoại biên nói chung không thay đổi.
• Liều cao trên 10 μg/ kg/ phút tác dụng trên receptor α1, gây co mạch tăng huyết áp. Trong lâm sàng, tuỳ thuộc vào từng loại sốc mà chọn liều.
Dopamin không qua được hàng rào máu não.
Chỉ định: các loại sốc, kèm theo vô niệu.
Ống 200 mg trong 5 ml. Truyền chậm tĩnh mạch 2 - 5 μg/ kg/ phút. Tăng giảm số giọt theo hiệu quả mong muốn.
Chống chỉ định: các bệnh mạch vành.
27
HO
CH C H CH3 OH NH2
3-47
metaraminol HO
CH H2 C NH OH
3-48 phenylephrine
C (CH2)C3 H NH2 CH3 CH3 H3C
CH3
CH3
3-49 heptaminol
HO
CH H2 C NH OH
3-50
amidephrine HO
CH C H NH2
3-51 methoxamine
CH3
OH CH3
Trừ heptaminol còn lại đều là dẫn xuất của phenyl etyl amine. Trong đó, metaraminol, phenylephrine tác dụng ưu tiên trên receptor 1, heptaminol cường receptor 1 và là chất được sử dụng phổ biến hơn cả.
• Metaraminol (Aramin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor α1, làm co mạch mạnh và lâu hơn adrenalin, có thể còn do kích thích giải phóng noradrenalin, không gây giãn mạch thứ phát. Làm tăng lực co bóp của cơ tim, ít làm thay đổi nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương, không ảnh hưởng đến chuyển hóa. Vì mất gốc phenol trên vòng benzen nên vững bền hơn adrenalin.
Dùng nâng huyết áp trong các trường hợp hạ huyết áp đột ngột (chấn thương, nhiễm khuẩn, sốc).
Tiêm tĩnh mạch 0,5- 5,0 mg trong trường hợp cấp cứu. Truyền chậm tĩnh mạch dung dịch 10 mg trong 1 ml. Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Ống 1 ml= 0,01g metaraminol bitartrat.
• Phenylephrin (neosynephrin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor α1. Tác dụng co mạ ch tăng huyết áp kéo dài, nhưng không mạnh bằng NA. Không ảnh hưởng đến nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương, không làm tăng glucose huyết.
Chỉ định: như noradrenalin
Tiêm bắp 5- 10 mg. Truyền chậm vào tĩnh mạch 10 - 15 mg trong 1000 mL dung dịch glucose đẳng trương. Còn dùng để chống xung huyết và giãn đồng tử trong một số chế phẩm chuyên khoa.
Tổng hợp pheylephrine (3-48):
C6H5H2CO
CHO
C6H5H2CO
CH CH2COR OH
C6H5H2CO
CH C H2
OH N
C O
3-52 3-53 R = OC2H5
3-54 R = NHNH2
3-55
C6H5H2CO
CH
3-56
CH2 NH O C O
C6H5H2CO
CH
3-57
CH2 N O C O
CH3 C6H5H2CO
CH H2 C OH
NHCH3
3-48 phenylephrine
Việc tổng hợp xuất phát từ 3-benzyloxi-benzadehyt (3-52) bằng phản ứng Reformatski với etyl brom-kẽm axetat thu được este 3-53, sau đó xử lý hợp chất này với hidrazin nhận được hidrazi 3-54. Tiếp đó bằng phản ứng chuyển vị Curtius tạo ra hợp chất trung gian isocianat 3-55 (xử lý hợp chất 3-54 với axit nitro). Hợp chất 3-55 tự thực hiện cộng nội phân tử giữa nhóm hydroxyl với nhóm C=O của isocianat tạo thành hợp chất vòng oxazolidon 3-56 sau đó N-metyl hóa hợp chất này bằng metyl iodua trong sự hiện diện của natri amidua thu được hợp chất 3-57. Cuối cùng xử lý hợp chất 3-57 với ãait mạnh đồng thời vừa tách loại cả nhóm benzyl lẫn cacbonat vòng để thu được phenylephrine 3-48.
• Các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α2 được biết đến gồm: guanabenz (3-58), moxonidine (3-59).
C H Cl
Cl
N N
H C
NH
NH2
N
N
N Cl
OCH3 C H3C
NH HN
3-58
guanabenz 3-59
moxonidine
• Các chất chủ vận cả trên thụ thể α1 và α2 có tác dụng như noradrenalin, adrenalin, α-metyl-noradrenalin gồm có clonidine 60), aplonidine 61), tramazoline 62), guanfacine (3-63), 2,3,6-tricloro-clonidine (364).
29
HO HO
CH HO
HC H N R2 R1
3-41, R1 = H, R2 = CH3 : adrenaline 3-42, R1 = H, R2 = H : noradrenaline
R1 = CH3, R2 = H : - metyl-noradrenaline
Cl
Cl
N C
NH HN
3-60 clonidine
Cl
Cl
N C
NH HN
3-61 aplonidine
H2N
Cl
N C NH HN
3-62 tramazoline
Cl
Cl
CH2CONH
3-63 guanfacine
Cl
Cl
N C NH HN
3-64 2,3,6-tricloroclonidin NH
NH2
Trong các hợp chất trên clonidine là quan trọng hơn cả.
Clonidin (dicloro - 2, 6 phenyl- amino- imidazolin) có tác dụng cường receptor α2 trước xinap ở trung ương vì thuốc qua được hàng rào máu- não. Tác dụng cường α2 sau xinap ngoại biên chỉ thoáng qua nên gây tăng huyết áp ngắn. Sau đó, do tác dụng cường α2 trung ương chiếm ưu thế, clonidin làm giảm giải phóng NA từ các nơron giao cảm ở hành não, gây giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm, giảm lưu lượng máu ở não, tạng, thận và mạch vành, đưa đến hạ huyết áp.
Clonidin làm cạn bài tiết nước bọt, dịch vị, mồ hôi, làm giảm hoạt tính của renin huyết tương, giảm lợi niệu. Đồng thời có tác dụng an thần, giảm đau và gây mệt mỏi. Một số tá c giả cho rằng clonidin gắn vào receptor imidazolin ở thần kinh trung ương, là loại receptor mới đang được nghiên cứu.
Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, khô miệng.
Chỉ định: tăng huyết áp thể vừa và nặng (xin xem bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”).
Chống chỉ định: trạng thái trầm cảm.
Không dùng cùng với guanetidin hoặc thuốc liệt hạch vì có thể gây cơn tăng huyết áp.
Liều lượng: viên 0,15 mg. Uống liều tăng dần tới 6 viên một ngày, tác dụng xuất hiện chậm.
Dùng cùng với thuốc lợi niệu, tác dụng hạ huyết áp sẽ tăng.
Tổng hợp clonidine (3-60) và các dẫn xuất có cấu trúc tương tự arylimino-imidazolidine như moxolidine (3-59), aplonidine (3-61), tramazoline (3-62), 2,3,6-tricloronidine (3-64).
Ar H
N CHO Ar NH2
B
HCOOH or HCOOH/Ac2O +
N
NH X
3-65
3-66 3-67
B
A
X = Cl, OCH3, SCH3
Ar N C
Cl
Cl
H2N CH2
CH2 H2N
+
Ar N C
NH HN
Ar N C
Y
Y
H2N CH2
CH2 H2N
+ C
B
C NaOCH3
or NaSCH3
aryl-imino-imidazolidin 3-68
3-69
3-70
Y = OCH3, SCH3
Ar N C
NH
Y
H2N CH2
CH2 H2N
+ 3-71
Ar H
N C
NH
3-72 HN
H2
C CH2NH2
Y = Cl, OCH3, SCH3 Bắt
đầu từ dẫn xuất aryl-amin 3-65, cho hợp chất này phản ứng với imidazolidin chứa nhóm tách loại 3-66 theo con đường A hoặc trước đó phản ứng với axit focmic hoặc anhydric hỗn tạp của axit acetic và axit focmic để được dẫn xuất N-formyl 3-6, sau đó cho hợp chất mới tạo thành tác dụng với hỗn hợp sunfinyl điclorua và sunfinyl diclorua thu được
aryl-imino-31 cacbonic axit diclorua 3-68, cuối cùng cho hợp chất 3-68 đóng vòng với etylen diamin 3-69 (con đường B) hoặc trước đó cho hợp chất 3-68 tác dụng với natri metylat hoặc natri thiometylat để tạo ra di-este của aryl –imino-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồi sau đó ngưng tụ đóng vòng với etylen diamin-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồi sau đó ngưng tụ đóng vòng với etylendiamin 3-69 (con đường C0 để nhận các hợp chất mong muốn loại aryl-imino-imidazolidin 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-64.
Tổng hợp guanabenz (3-58):
Cl
CHO
Cl
H2N H
N C
NH
NH2
Cl
CH
Cl
N NH C NH
NH2 +
3-58 guanabenz