Vì sao phải nghiên cứu tìm các thuốc trợ tim không phải là digitalis?
• Do glycosit trợ tim có độc tính cao, vùng điều trị hẹp.
• Độ tích lũy trong cơ thể cao.
• Do glycosit trợ tim chỉ điều trị được bệnh tim mãn tính, không dùng được cho người bị bệnh tim cấp tính.
Do đó các thuốc tổng hợp cần đạt được các tiêu chí sau:
• Chi phối một cách hiệu quả các triệu chứng lâm sàng của bệnh suy tim.
• Thuốc có thể dùng theo đường uống.
91
• Độc tính thấp hơn, ít tích lũy trong cơ thể hơn.
• Không thể hiện tác dụng phụ khi phải dùng thuốc trong thời gian dài.
• Kéo dài được cuộc sống của người bệnh.
Như chúng ta đã đề cập, quá trình co bóp của cơ tim có quan hệ mật thiết với ion canxi. Từ vai trò nổi bật của ion canxi suy ra rằng một thuốc trợ tim hoặc trực tiếp hoặc gián tiếp làm tăng nồng độ canxi trong tế bào và làm tăng cường độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp của cơ tim.
• Phân nhóm các hoạt chất có tác dụng trợ tim loại không phải glycosit:
• Nhóm tác dụng trực tiếp tới cAMP trong tế bào
• Các chất tác dụng chủ vận tới các thụ thể có trên màng tế bào (các thuốc cường -adrenergic).
• Các chất chủ vận trên thụ thể histamin, glucagon, PGE2, tiroxine.
• Các chất hoạt hóa enzim adenylat-cyclase.
• Các chất hoạt hóa enzim protein-kinase.
• Các chất phong tỏa enzim phosphodiesterase.
• Nhóm tác dụng gián tiếp tới cAMP trong tế bào
• Các chất tác dụng chủ vận tới kênh canxi.
• Các chất làm tăng độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp của tim.
• Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh natri.
• Các loại thuốc có tác dụng co bóp dương tính ở các điểm tấn công khác 1. Các loại thuốc tác dụng trực tiếp tới cAMP
a) Các chất tác dụng chủ vận tới adrenergic receptor
• Tác dụng chính của chúng là kích thích thụ thể 1 của tim nhưng ngoài ra thông thường nó còn có tác dụng tới các thụ thể 1, thậm chí nó cũng còn có thể tác dụng tới các thụ thể khác.
• Các thuốc trợ tim sử dụng và thủ nghiệm trên lâm sàng: có 3 nhóm cấu trúc.
• Nhóm I: phenyl etyl amin
R' R
HN R''
Phương pháp điều chế chung:
HO OH
HCHO + HCl clo metyl hóa
HO OH
CH2Cl
HO OH
CH2CN
HO OH
CH2CH2NH2
NaCN khu hóa
RX
HO OH
CH2CH2NHR
dopamin
tt Tên thuốc R R’ R’’
1 Dopamine (4-92) OH OH H
2 Dobutamine (4-93) OH OH CH2 HC2
HC
CH3
OH
3 Dopexamine (4-94) OH OH N (CH2)2
(CH2)6H
4 Ibopamine (4-95) OCOCH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 CH3
* Nhóm II: phenyl etanol amin
R
R'
HN OH
R''
tt Tên gọi R R’ R’’
93 1 isoproterenol OH OH CH(CH3)2
2 Butopamine
(4-96) OH H OH
H2
C H2
CH C CH3
3 Denopamine
(4-97) OH H
OCH3 H2
C H2 C
OCH3
Các phương pháp điều chế chung:
R' R
Cl C CH3
O +
R' R
C O
CH3
R' R
C O
CH2Cl
AlCl3 Cl2/AS
R' R
C
O CH2CN NaBH4
R' R
HC
OH CH2
H2
C NH2
NaCN
• Nhóm III: phenoxi pronanol amin
R
R'
O
OH
HN R''
tt Tên gọi R R’ R’’
1 Prenalterol
(4-98) OH H CH(CH3)2
2 xamoterol
(4-99) OH H NH C N O
O (H2C)2
Tổng hợp một số chất đại diện của nhóm tác dụng trên adrenergic receptor:
• Dobutamin (4-93):
H3CO C
H C
H COCH3 H3CO
H2 C
H2 C COCH3 hidro hóa
H2 C
OCH3
OCH3 H2
C H2N 1)
2) Khu hóa 3) HBr
HO
H2 C
H2
C C
H CH3
NHCH2CH2
OH
OH
4-93 dobutamine
• Butopamine (4-96)
AcO C
H2 H2
C COCH3 AcO C
H2 H2 C CH
NH2 CH3
OAc CH
OH
DCC HOOC
AcO C
H2 H2 C CH
CH3
NH CO H C OH
OAc
HO C
H2 H2 C CH
CH3
NH CO H C OH
OH
4-96 butopamine
• Các nhược điểm chính của các thuốc trợ tim tác dụng chủ vận tới 1:
• Cũng làm tăng cường sự tiêu thụ oxi của cơ tim.
• Thường các loại thuốc này không có hiệu quả đường uống.
• Có khuynh hướng loạn nhịp tim.
Do các nhược điểm này mà phạm vị sử dụng của các loại thuốc trên chủ yếu bị giới hạn tới các trường hợp bệnh cấp tính.
b) Các thuốc tác dụng chủ vận trên thụ thể H2 (H2-receptor agonists)
• Tác dụng của các chất trợ tim liên hệ mật thiết với việc tăng cAMP.
• Thuốc phải có sự chọn lọc vì thụ thể H2 có cả loại thụ thể của tim và có cả loại thụ thể histamin (H1 và H2).
95
• Tác dụng chủ vận trên thụ thể H2 đối kháng với H1 (vì đối kháng với H1 gây nên việc giãn mạch vành).
Thuốc loại này có impromidine (4-100) và 4-101.
HN N
(CH2)3NH C NH
HN (CH2)2S CH2
N NH
CH3
4-100 impromidine
HN N
(CH2)3NH C NH
HN (CH2)3
4-101
HN N
c) Các chất hoạt hóa enzim adenylat-cyclase 2. Các thuốc tác dụng gián tiếp tới cAMP
Các thuốc trợ tim tác dụng gián tiếp tới cAMP gồm ba loại:
• Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh canxi.
• Các chất làm tăng cường độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp theo hướng ion canxi.
• Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh natri.
a) Các chất tác dụng chủ vận tới kênh canxi
N
N N
N
O
O H3C
CH3
CH3
4-105 caffeine
b) Các chất làm tăng cường độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp theo hướng ion canxi
X
Y N
HN
H3CO
SO CH3
4-114, X = CH, Y = N sulmazole
4-115, X = N, Y = CH isomazole
NH CH3
4-116 O N
HN
O H
N N
4-117
c) Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh natri
NH O
H2
C C
H OH
H2
C N N CH(c6H5)2
CN
4-118
DPI-201-206
• Điều chế DPI-201-206
N H O
H2
C C
H OH
H2
C N N CH(c6H5)2
CN 4-118 DPI-201-206 ClH2CHC CH2
O
NH OH
CN
NH OCH2CH
CN CH2 O
HN N CH(C6H5)2
3) Các hợp chất có tác dụng co bóp dương tính ở các điểm tấn công khác
Sau khi phát hiện ra tác dụng co bóp dương tính (trợ tim) của taurine (4-119), người ta đã kiểm tra tác dụng của các hợp chất có cấu trúc tương tự (4-120, 4-121), kết quả cho thấy các chất này cũng có tác dụng tương tự taurine.
H2N CH2CH2SO3H
4-119 taurine
H2N H
C CH2SO3H COOH
SO3H
NH2
4-120 4-121
97 Cơ chế tác dụng của taurine (và của các hợp chất tương tự) là tăng nồng độ ion canxi trong tế bào.
Tác dụng co bóp dương tính và tác dụng giãn mạch của berberine (4-123) cũng được khẳng định. Tác dụng này có thể là do kết quả tác dụng tới hệ thống cAMP.
N
O O
H3CO
OCH3 4-123 berberine
Chất này chiết trong cây vàng đắng.