Các thuốc ngừng hãm hệ N được chia ra làm 3 loại: loại làm ngừng hãm hạch thực vật, ảnh hưởng tới hoạt động của cơ trơn, làm ngừng hãm trên bản vận động cơ vân và loại làm giãn cơ vân do cơ chế trung ương.
Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch
Các thuốc này còn gọi là thuốc phong tỏa hạch hay thuốc liệt hạch vì làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh từ sợ tiền hạch tới sợi hậu hạch. Cơ chế chung là tranh chấp với acetylcholin tại receptơ ở màng sau sinap của hạch.
Tuy trong các cơ quan của cơ thể thường nhân sự chi phối của cả hai hệ giao cảm và phó giao cảm song bao giờ cũng có một sự chiếm ưu thế. Vì vậy, tác dụng của các thuốc liệt hạch trên từng cơ quan phụ thuộc vào tính ưu thế ấy của từng hệ.
Trong lâm sàng, các thuốc liệt hạch thường được dùng để làm hạ huyết áp trong các cơn tăng huyết áp, hạ huyết áp điều khiển trong mổ xẻ và đôi khi để điều trị phù phổi cấp.
15 Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch gồm có: các muối bậc 4 là tetraetylamoni bromide (3-23), hecxametoni (3-24), azamethonium bromide (3-25), pentolonium tartarate (3-26) và một số amin bậc hai, bậc ba như mecanylamine (3-27), pempidine (3-28).
N C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
Br
3-23: tetraetylamonium bromide
(H3C)3N (CH2)6N(CH3)3 2Br
3-24: hexametonium bromide
H3C N C2H5
(CH2)2N CH3
(CH2)2 CH3
N(CH3)2 2Br C2H5
3-25: azamethonium bromide
CH3
CH3 CH3 HN CH3
3-27: mecamylamine
N CH3
(CH2)5N
COO HC HC
COOH OH OH H3C
2
3-26: pentolonium tartarate
N CH3 H3C
H3C
CH3
CH3
3-28: pempidine Điều chế Mecamylamine:
CH3 CH3
CH2
HCN + H2SO4 PU Ritter
CH3 CH3 CH3 NHCHO
LiAlH4
CH3 CH3 CH3 HN CH3 * Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân.
Thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân gồm có curae và chế phẩm của nó mà hoạt tính sinh học của curae là d-tubocurarine chloride. Các cura là thuốc độc bảng B.
Các cura này có tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân) làm ngăn cản luồng xúc tác thần kinh tới cơ ở bản vận động nên làm giãn cơ. Dưới tác dụng của các thuốc cura các cơ không bị liệt cùng lúc mà lần lượt bị liệt theo thứ tự sau: các cơ mi (gây sụp mi),
cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, cơ chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết.
Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo kịp thời thì chức phận các cơ sẽ được phục hồi theo thứ tự ngược lại.
Ngoài ra, các cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn mạch gây hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin.
Hầu hết các thuốc đều chứa nhóm chức muối amin bậc bốn nên rất khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột.
Các cura theo cơ chế tác dụng có thể chia làm hai loại:
• Loại tranh chấp với acetylcholine ở bản vận động làm cho bản vận đọng không khử cực được gọi là loại khử cực (antidepolarisant) hoặc loại giống cura (curarimimetic). Giải độc thuốc này bằng các thuốc phong tỏa cholinesterase (physostignin, prostignin).
Các thuốc này gồm có d-tubocurarine (3-29) và gallamine triethiodide (3-30).
N
O
OH
N
O OCH3
H3C H H CH3
H3C
H
3-29
d-tubocurarine chloride
2Cl
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3
3I
3-30
gallamine thietthiodide
d-tubocurarine (3-29) là loại ancaloit lấy từ các loại cây Chondodendron tementosum Strychnos mà thổ dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ.
Gallamine (3-30) là thuốc tổng hợp, có thêm tác dụng giống atropine nên tim đập chậm, không giải phóng histamine và kém độc hơn d-tubocurarine 10 đến 20 lần. Tác dụng phát triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài nên giới hạn an toàn rộng hơn.
Loại tác động như acetylcholine:
Các thuốc này làm bản vận động khử cực quá mạnh, các tác động giống acetylcholine nên được gọi là loại giống acetycholin (acetylcholinomimetic). Các thuốc phong tỏa
17 cholinesterase làm tăng độc tính của loại thuốc này. Không có thuốc giải độc, tuy d-tubocurarine có tác dụng đối kháng.
Các thuốc loại này gồm có decamethonium bromide 31) và succunylcholine iodide (3-32).
(H3C)3N (CH2)10N(C)3 2Br
H2C
H2C COOCH2CH2N(CH3)3 COOCH2CH2N(CH3)3
2I 3-31
decamethonium bromide
3-32
succinylcholine iodide
Decamethonium bromide (3-31) gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo dài nên ngày nay có xu hướng dùng succinylcholin thay thế
Sucinylcholin iodide tác dụng rất ngắn, khoảng 5-10 phút do thuốc chuyển hóa nhanh trong cơ thể. Liều cao có thể gây tác động trên tim và tuần hoàn giống acetylcholine.
• Các thuốc làm giãn cơ vân do cơ chế trung ương:
Các thuốc nhóm này có tác dụng ức chế chọn lọc trên các nơron trung gian kiểm tra trương lực của cơ ở não hoặc tủy sống, do đó làm giảm trương lực của cơ vân và gây giãn cơ. Khác với các loại thuốc curare là ngay cả với liều độc cũng không ảnh hưởng đến truyền thần kinh cơ.
Các thuốc này được chỉ định trong trường hợp co thắt do thấp khớp hoặc thần kinh, viêm đa khớp, thoái hóa khớp, viêm thần kinh tọa, động kinh, choáng điện hoặc trong điều trị chỉnh hình.
Các thuốc này một phần đã đề cập trong phần thuốc có tác dụng giãn cơ như mephenesine (2-618), mephenesine carbamate (2-619), ngoài ra còn có thêm methocarbamol (3-33).
OCH3
OCH2CH OH
CH2OCONH2 3-35
methocarbamol
Tổng hợp mephenesine (2-618), mephenesine carbamate (2-619), methocarbamol (3-33) được thực hiện theo dãy phản ứng sau:
R
OH
+ ClH2C C
H CH2OH OH
R
OCH2CH OH
CH2OH R
OCH2CH OH
CH2OCONH2 1) COCl2
2) NH4OH
R = CH3 2-619 R = OCH3 3-33
3.3.1.3. Các thuốc phong tỏa cholinesterase
Cholinesterase là enzim thủy phân làm mất tác dụng của acetylcholine (thủy phân acetylcholin thành cholin và axit acetic).
Các thuốc phong tỏa cholinesterase làm mất hoạt tính của enzim nên làm bền vững acetylcholine nội sinh gây các triệu chứng cường hệ cholinergic ngoại biên và trung ương.
Các thuốc phong tỏa cholinesterase được chia thành hai loại: loại phong tỏa có hồi phục (được sử dụng trong điều trị) và loại phong tỏa không hồi phục hoặc rất khó hồi phục (dùng làm thuốc diệt côn trùng hoặc chất độc chiến tranh).