aryl-imino-31 cacbonic axit diclorua 3-68, cuối cùng cho hợp chất 3-68 đóng vòng với etylen diamin 3-69 (con đường B) hoặc trước đó cho hợp chất 3-68 tác dụng với natri metylat hoặc natri thiometylat để tạo ra di-este của aryl –imino-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồi sau đó ngưng tụ đóng vòng với etylen diamin-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồi sau đó ngưng tụ đóng vòng với etylendiamin 3-69 (con đường C0 để nhận các hợp chất mong muốn loại aryl-imino-imidazolidin 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-64.
Tổng hợp guanabenz (3-58):
Cl
CHO
Cl
H2N H
N C
NH
NH2
Cl
CH
Cl
N NH C NH
NH2 +
3-58 guanabenz
HO HO
CH2CH2NH CH(CH3)CH2CH2 OH 3-73
dobutamine
HO OCH2
3-74 xamoterol
CH OH
CH2NH CH2CH2NH O
C N O
CH2O CH2CH2 O OCH2CH OH
CH2NH CH(CH3)2
3-75 cicloprolol
Trong số nhiều chất cường thụ thể chọn lọc loại β2 thì đáng chú ý là các dẫn xuất của isoprenoline (3-76).
33
HO HO
CHCH2NH HO
CH(CH3)2 3-76
isoprenaline, isoproterenol
HO HOH2C
CHCH2NH HO
C(CH3)3 3-77
salbutarol
HO H3CO2SHN
CHCH2NH HO
CH(CH3)2 3-78
seterenol
HO H2NOCHN
CHCH2NH HO
C(CH3)3 3-79
carbuterol
HO CHCH2NH
HO
CH(CH3)2
3-80 quinterenol
HO HO
CHCNH2 HO
CH(CH3)2
3-81 isoetarine N
C2H5
HO HO
CH HO
3-82 rimiterol
CHCH2NH HO
CH(CH3)2
3-83 metaproterol CH
HN
HO
HO
CHCH2NH HO
C(CH3)3
3-84 terbutaline HO
HO
CHCH2NH HO
CH 3-85 fenoterol HO
HO
CH3
CH2
OH
HO CHCHNH HO
CH2CH2 CH3
OH
3-86
ritodrine NH
H2 C
OCH3
OCH3 OCH3
HO OH
3-87 tretoquinol
HO
HO
CHCH2NH OH
CH(CH3)CH2
O O
3-88
protokylol
Các chất từ 3-76 đến 3-82 được gọi là cường thụ thể β2 nhóm I (mạnh). Các chất từ 3-83 đến 3-88 được gọi là cường thụ thể β2 nhóm II (yếu hơn).
• Isoprenaline (3-76) được chọn làm chất chuẩn về tác dụng cường thụ thể β2, có tác dụng giãn phế quản, giãn cơ trơn, làm giãn co căng thành mạch, làm hạ huyết áp.
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng:
Để hợp chất có tác dụng cường β2 thì trong phân tử cần phải hội tụ đủ:
• Trong hợp chất có chứa một nhân thơm, trong nhân thơm có chứa nhóm hydroxyl ở vị trí para hoặc meta.
• Có nhóm OH ancol (đồng phân L có hoạt tính cao hơn đồng phân D)
• Trong phân tử có chứa nhóm amino và trên amino có nhóm thế iso-propyl hoặc tert-butyl thì sẽ tăng tác dụng.
• Nếu trên nhóm amino có nhóm thế trực tiếp nối với CH2 thì hiệu lực tác dụng bị giảm và lúc này hoạt tính chọn lọc / β sẽ tăng theo hướng ưu tiên đối với thụ thể β.
Do đó, các hợp chất cường β1, β2 đều là dẫn xuất của hydroxiphenyl etanolamin hoăcj hidroxiphenyl-etylamin.
Tác dụng dược lý: các thuốc này có 4 tác dụng dược lý chính sau đây
• Tác dụng giãn phế quản, dùng chữa hen: loại cường β2.
• Tác dụng giãn mạch: loại cường β2
• Tác dụng kích thích receptor β1 làm tăng tần số, tăng lực co bóp của cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền trong co tim, tăng tưới máu cholinesterase cơ tim.
35
• Trên tử cung có thai thuốc cường β2 làm giảm co bóp, được dùng trong trường hợp có sự đe dọa sẩy thai.
Tổng hợp các thuốc nhóm cường β1
• Dobutamine (3-73): Công thức gần giống dopamin: tác dụng ưu tiên trên β1 receptor. Tác dụng phức tạp do dobutamin raxemic có 2 đồng phân; đồng phân ( -) dobutamin có tác dụng cường α1 mạnh, gây tăng huyết áp; trong khi đồng phân (+) dobutamin lại có tác dụng đối lập hủy α1. Cả hai đồng phân đều có tác dụng cường β, nhưng đồng phân (+) 10 lần mạnh hơn đồng phân ( -). Tác dụng của dobutamin raxemic là tổng hợp của cả hai đồng phân.
Trên tim, do dobutamin làm tăng co bóp mạnh và ít làm tăng nhịp, vì vậy không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim. Tác dụng kém isoproterenol. Ít tác dụng trên mạch nhưng làm giãn mạch vành. Tác dụng lợi niệu chủ yếu là do tăng lưu lượng tim.
Dùng trong hoặc sau phẩu thuật tim, bệnh về cơ tim, suy tim kèm nhồi máu cơ tim.
Vì thời gian bán thải chỉ khoảng 2 phút nên chỉ dùng bằng đường truyền chậm tĩnh mạch.
Chế phẩm: Dobutamin hydroclorid (Dobutrex) lọ 20 mL chứa 250 mg dobutamin. Khi dùng, hòa loãng trong 50 ml dung dịch dextrose 5%, truyền tĩnh mạch với liều 2,5 - 10 μg/ kg/
phút. Nếu nhịp tim tăng nhanh, giảm tốc độ truyền.
Tổng hợp:
H3CO C
H CHCOCH3
Raney-Ni/H2
H3CO
H2
C CH2COCH3
HO
H2
C CH2NHCH 2. H2/XT
1. HO HO
CH2CH2NH2
HO
CH2CH2 CH3
OCH3
HBr HO
H2
C CH2NHCH HO
CH2CH2 CH3
OH 3-73
dobutamine
• Xamoterol (3-74)
C6H5H2CO OH epiclorohidrin C
6H5H2CO O
H2 C CH
O CH2
O N COCl
3-89 3-90
NH2CH2CH2NH2
O N C NHC2H4NH2 O
HO OCH2CH CH2NHC2H4NH C N O
O OH
3-92
3-74
xamoterol *
Cicloprolol (3-75):
C6H5H2CO OH
3-89
CH3SO3CH2CH2OCH2
RO OC2H4OCH2
3-93
3-94, R = CH2C6H5 3-95, R = H
Cl H2
C C
H CH2 O
HO
H2
C OCH2CH2O O
H2
C H
C O
CH2
3-96
H2N CH(CH3)2 H2
C OCH2CH2O O
H2 C
3-75 cicloprolol
CH OH
CH2NH CH(CH3)2
* Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất aryl-etanolamin (isoprenaline (3-76), salbutamol (3-77), soterenol (3-78), cabuterol (3-79), quinterol (3-80), isoetarine (3-81), metaproterenol (3-83), terbutaline (3-84), fenoterol (3-85), ritodrine (3-86), protokylol (3-88)).
37
Ar C CH2R1 O
SeO2
F Ar C C
O
R1 O
Ar C H
C O
R1 Br
R2 NH2
Ar C H
C O
R1
HN R2
H2/XT
Ar C H
HC OH
R1
HN R2
Br2
DMSO E
E,F
1. R2NH2 2. H2/XT
Ar C H
C O
R1
N R2 CH2C6H5
3-97 3-103
A A
B
B H2/XT R2NHCH2C6H5
3-98 3-99
3-100
Ar C H
HC OH
R1 Br
3-101 NaBH4
C
C
R2NH2
Ar C H CH
O
R1
KOH/EtOH
3-102
D R2NH2
Cách khác đi từ dẫn xuất clorua axit 3-104:
Ar C O
Cl Cu(CN)2
Ar C O
CN H2/XT
Ar H C OH
CH2NH2R
1R2CO/H2XT
Ar H C OH
CH2NR1R2
3-104 3-105 3-106 *
Tổng hợp Rimiterol (3-82):
H3C O H3CO
CHO +
N COOH p-ximen
H3CO H3CO
C H
N OH
KMnO4
H3CO H3CO
C N O cc HBr
HO HO
CH HN PtO2/H2 OH
3-107
HO HO
C N O
3-108 3-109
3-82 rimiterol
• Tổng hợp Tretoquinol:
HO
HO
NH2
+ H3CO H3CO
H3CO
CH C H O
COONa
AcOH/HCl pH = 2,3/115h
NH
H2C
OCH3
OCH3
OCH3 HO
HO
3-110 3-111
3-87 tretoquinol