=========
ĐỖ THỊ HẠNH
NGHI£N CøU HIÖU QU¶ KIÓM SO¸T HEN
B»NG OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRÎ EM TR£N 5 TUæI T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số : 62720135
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy
HÀ NỘI - 2019
Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt kiến thức, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
- Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội.
Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện Nhi Trưng ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự nguyện B đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiến hành nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường.
- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã nhiệt tình giúp tôi thực hiện nghiên cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án.
Tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồng nghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019.
Tác giả luận án
Đỗ Thị Hạnh
Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019 Tác giả
Đỗ Thị Hạnh
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACT Asthma Control Test Test kiểm soát hen ACQ Asthma control questionnaire Câu hỏi kiểm soát hen
AI Airway inflammation Viêm đường thở
AIA Aspirin-intolerant asthma Hen liên quan đến sử dụng aspirin
AHR Airway hyperresponsiveness Tăng phản ứng đường thở
ATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực Mỹ AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong
BC Bạch cầu
BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể
CANO Alveolar nitric oxide concentration
Nồng độ oxide nitric tại phế nang
CC/TLC Closing capacity/ Total lung capacity
Dung tích khí cặn/Dung tích toàn phổi
cGMP Cyclic guanosine monophosphate
CNHH Chức năng hô hấp
dN2 The slope of the nitrogen single breath washout test
Test kiểm tra nồng độ nitrogen thở ra
EA Eosinophilic asthma Hen tăng bạch cầu ái toan EIB Excersice induced asthma Hen do gắng sức
ERS European Respiratory Society Hội hô hấp Châu Âu
FEF Forced expiratory flow Lưu lượng thở ra gắng sức FeNO Fraction exhaled nitric oxide Nồng độ NO khí thở ra FEV1 Forced expiratory volume in
one second
Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên
FRC Function residual capacity Dung tích cặn chức năng FVC Forced vital capacity Dung tích sống tối đa GINA Global initiative for asthma Hội hen toàn cầu
HDM House dust mite Mạt nhà
HPQ Hen phế quản
ICS Inhaled corticosteroids Corticosteroid dạng hít
IgE Immunoglobulin E IgE
IL Interleukin IL
ISAAC The International Study of Asthma and Allergies in Childhood
Nghiên cứu Quốc tế về hen và dị ứng ở trẻ em
KS Kiểm soát
MGA Mixed granulocytic asthma Hen tăng cả bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính
NA Neutrophitic asthma Hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính
NEA Non-Eosinophil asthma Hen không tăng bạch cầu ái toan
NO Oxide nitric Khí NO
NOS NO synthase Men tổng hợp NO
PEF Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh
toan và bạch cầu trung tính
RV Residual volume Thể tích khí cặn
SABA Short acting beta 2 agonist Thuốc kích thích 2 tác dụng nhanh
SARP Servere asthma reseach program
Chương trình nghiên cứu hen phế quản nặng
TB Tế bào
Th T helper lymphocyte Tế bào T hỗ trợ Th2 T helper lymphocyte 2 Tế bào lympho Th2 TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi TNF-α Tumor necrosis fator alpha Yếu tố hoại tử u WHO World Health Oganization Tổ chức y tế thế giới
ĐẶT VẤN ĐỀ ... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ... 3
1.1. Khái niệm hen phế quản ... 3
1.2. Dịch tễ học hen phế quản ... 3
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản ... 4
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ... 5
1.4.1. Viêm đường thở ... 5
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan ... 5
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan ... 6
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở ... 7
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản ... 8
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở ... 8
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở ... 8
1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric ... 10
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản ... 11
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang ... 12
1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở ... 12
1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric ... 15
1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra... 17
1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric ... 18
1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ... 20
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 ... 20
1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO ... 22
1.7. Kiểm soát hen... 26
1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ... 27
1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam . 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ... 39
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu ... 39
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ... 39
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ... 39
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ... 39
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ... 40
2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng ... 40
2.4. Phương pháp nghiên cứu ... 40
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ... 40
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ... 40
2.4.3. Các biến số nghiên cứu ... 41
2.5. Xử lý số liệu ... 55
2.6. Đạo đức nghiên cứu ... 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 58
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ... 58
3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp ... 61
3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 62
3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen ... 68
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng... 75
3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO ... 75
3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1... 75
3.4. Đánh giá kiểm soát hen ... 78
Chương 4: BÀN LUẬN ... 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ... 86
4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra ... 90
4.4. Kiểu hình hen phế quản ... 96
4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc điểm cận lâm sàng ... 107
4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em ... 111
KẾT LUẬN ... 116
KIẾN NGHỊ ... 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Bảng 1.1: Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 ... 21
Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi test chẩn đoán hen ... 25
Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ... 27
Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em tại Tây Ban Nha ... 32
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ... 58
Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu... 61
Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen ... 62
Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI ... 64
Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 ... 65
Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler ... 65
Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ... 66
Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu ... 67
Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen ... 68
Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen ... 69
Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi .. 70
Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO ... 71
Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO ... 72
Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 ... 73
Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu ... 74
Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo phân nhóm FeNO ... 83
Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu. ... 84
Biểu đồ 3.1: Tuổi khởi phát hen của trẻ ... 59
Biểu đồ 3.2: Phân bố BMI của trẻ hen phế quản ... 59
Biểu đồ 3.3: Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ ... 60
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ ... 60
Biểu đồ 3.5: Phân mức độ nặng của hen ... 61
Biểu đồ 3.6: Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh .. 62
Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ .. 63
Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen ... 63
Biểu đồ 3.9: Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen ... 64
Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO ... 75
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1 ... 75
Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 ... 76
Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi ... 76
Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi ... 77
Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu... 77
Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu ... 78
Biểu đồ 3.17: Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen .. 78
Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng ... 79
Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015... 79
Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều trị dự phòng ... 80
Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian điều trị dự phòng ... 80
theo dõi điều trị hen ... 81
Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình theo dõi điều trị hen ... 82
Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO... 82
Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị. ... 84
Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT ... 85
Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ... 9
Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO ... 10
Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản ... 11
Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang ... 12
Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn ... 14
Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s ... 15
Hình 1.7: Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang ... 17
Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. ... 24
Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát... 34
Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ .. 48
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các biểu hiện ho, khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được xem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1]. Ước tính sẽ có khoảng 400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2]. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khả năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân dưới 18 tuổi [3].
Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trị hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp (CNHH). Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn toàn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH thường thay đổi chậm sau nhiều tháng.
Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoa học đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm sinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như nồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế bào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản... [4]. Bệnh phẩm máu, đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây đau cho trẻ, khó thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế lớn. Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên quan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5].
Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các nghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người khỏe mạnh [6]. Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7]. Nồng độ FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [8]. Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng.
Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. Như vậy đo nồng độ FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen.
Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa.
Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm soát [9],[10]. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại các đường dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện nay vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữa CANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau:
1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.
2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan trong máu, nồng độ IgE máu).
3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi.
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm hen phế quản
Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong HPQ cũng như phác đồ điều trị.
GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11].
Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở trẻ em.
1.2. Dịch tễ học hen phế quản
Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ 2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm [13].
Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi [14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60%
trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà. Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen
nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16].
Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17].
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản
Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.
Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của hen ở trẻ em.
+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14 tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19].
+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20].
+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21].
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản
Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.
1.4.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không?
Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.
Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen không tăng bạch cầu ái toan) [23].
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)
Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm.
Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24].
Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.
Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng ở trẻ em [23].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen.
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma) Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong tất cả các mức độ của hen [25].
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn, NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng
trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ hoặc trung bình [27].
Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế quản. AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân có AHR đều mắc hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ có AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6%
trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28].
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển AHR ở trẻ em. Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29].
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.
Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản, các nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của AHR, điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR, viêm đường thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen phế quản.
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).
Cơ trơn đường thở có vai trò quan trọng trong việc đáp ứng với các kích thích thông qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi về cấu trúc hoặc chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của đường thở. Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ trơn đường thở quá mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do tăng sản (tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý khác có thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm, các yếu tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản ngoài tế bào, yếu tố gen [30].
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục hoàn toàn. Ở trẻ nhỏ hen thường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắc nghẽn lưu thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [31].
Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở tất cả các mức độ của hen. Tăng sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra ở cả các bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng số lượng và kích thước cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành đường thở thay đổi ở từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục không hoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu chứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp phần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở được xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục, tăng AHR và cơn hen nặng [32]. Khí dung corticosteroid liều cao có thể làm giảm số lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở thành đường thở, khí dung corticosteroid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường thở.
Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản [33]
1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric
NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể. Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi được sản xuất ra trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phế nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể đo được với những lưu lượng khác nhau [34].
Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [35]
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [36]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.
Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mô đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản. Vì vậy NO được xem là một chất chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS-
2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticosteroid, thuốc kháng leucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành bởi các loại tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản tập trung chủ yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất quan trọng khi có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [37], [38].
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản
NO trong khí thở có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mô khí, phế quản. NOS- 2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở và các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân… làm tăng nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô phế quản sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm2. Khi có phản ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện tích 1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.
Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [35]
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang
Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba nguồn: NO sinh ra từ biểu mô phế nang, NO khuếch tán ngược từ phế quản xuống phế nang, NO khuếch tán qua hệ tuần hoàn phổi. Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu, khuếch tán ngược của NO từ mao mạch phổi vào trong phế nang.
Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang [39]
1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở 1.5.3.1. Sự đối lưu và khuếch tán
Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định, lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:
khuếch tán và đối lưu.
VNO = DNO.S.dCNO
Dz
D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở.
S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng.
dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một thời điểm.
Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp thêm tại vị trí z-.
1.5.3.2. Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.
Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự do trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phế nang. Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:
NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên) là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từ biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị trí đầu - cuối [40], [41].
Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO).
Phương trình của mô hình hai ngăn:
FeNO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO. e(–
DawNO VE
) (1) CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.
Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện tượng khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE (VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều, VE càng cao thì thời gian càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ.
Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí thở ra:
VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2) Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:
VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANO. e(–
DawNO VE
)) (3)
Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội sinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do (DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3. Để có được các giá trị trên chúng ta cần:
Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE
Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm số tuyến tính
e(–
DawNO
VE ) = 1 – (
DawNO VE ) Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:
VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO.
Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO
Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE, b = J’awNO, a = CANO.
Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo J’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng. Các loại máy đo nồng độ NO đều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang
Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn [39].
Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s [40]
1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric
Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sự hằng định của nội môi. Tăng sản xuất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào. Rối loạn chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh học của bệnh [42].
NO được xem là chất hóa học trung gian của chu trình guanyl và của phân tử guanosine3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm bám dính các bạch cầu trung tính, NO do tế bào nội mạc sản xuất [43]. NO cũng có vai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (-SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH), làm giảm hoạt động của glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào thần kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô hấp tế bào.
- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây giãn động mạch vành bằng Trinitrine [38].
- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.
- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.
Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NO góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.
- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic.
- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn dạng lỏng ở dạ dày.
- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quá trình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite. Trong điều trị, NO được sử dụng gây giãn mạch đường thở (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao mạch ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).
- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác dụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích hoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các gốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide. Khi NOS cảm ứng (iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc đối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS tại biểu mô đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO không có tác dụng gây độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tế bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa. Vì vậy NO được sử dụng để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư [42].
1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra Nguyên lý đo NO khí thở ra
Khí thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùng miệng (5 – 15 cmH2O). Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ không lẫn vào NO có nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng của khẩu cái mềm trong thì thở ra.
Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: Theo khuyến cáo của hội lồng ngực Hoa kỳ, đo nồng độ NO ở lưu lượng 50 mL/giây [44], [45]. Hội nghị đồng thuận mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra là khoảng 50 ± 5 mL/giây [46], tuy nhiên có thể áp dụng đo nồng độ NO ở các vận tốc lưu lượng khác nhau tùy thuộc vào loại thông tin cần tìm kiếm (ví dụ: khi đánh giá viêm ở đường thở xa nên được đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao hơn).
Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây đối với trẻ < 12 tuổi. Phân suất NO đo được là giá trị trung bình trong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyên này là không quá 10%.
Hình 1.7. Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang [35]
1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric khí thở ra 1.5.6.1. Các yếu tố về nhân trắc học
- Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng lớn bệnh nhân của cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ FeNO và giới [47].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên thể tích phổi nhỏ hơn.
- Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan chặt chẽ với FeNO. Sự thay đổi chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7 ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết diện của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở người có chiều cao lớn [48].
- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và FeNO vẫn chưa thống nhất. Một số nghiên cứu trên quần thể nhỏ cho thấy mối liên quan tuyến tính thuận. Trong một số trường hợp khi giảm cân ở người béo phì cũng ghi nhận sự giảm nồng độ FeNO [49].
- Tuổi: ở trẻ em nồng độ FeNO có mối tương quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diện tích bề mặt cơ thể [50]. Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấy mối liên quan giữa tuổi và nồng độ FeNO [51].
1.5.6.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai
- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ 40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc lá.
[52]. Theo nghiên cứu của Velasco, nhóm trẻ hen mức độ nhẹ và trung bình phơi nhiễm khói thuốc lá có nồng độ FeNO thấp hơn so với nhóm không phơi nhiễm khói thuốc lá [53].
- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua IgE có liên quan đến nguyên nhân làm tăng FeNO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng
FeNO ở người có cơ địa dị ứng. Người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có nồng độ FeNO cao hơn người dị ứng với ít loại dị nguyên [54].
- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy có mối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa nồng độ FeNO với FEV1. Nghiệm pháp gây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế quản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen.
Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và giảm mức độ khuếch tán NO. Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làm tăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, vì vậy cần ghi nhận thời điểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó ở người đo FeNO và có thể đo đồng thời với chức năng hô hấp để có giá trị tham khảo [55].
- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO có thể làm giảm nồng độ FeNO. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng 10% trong 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [56].
- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt được sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu nhận thấy giảm 10% nồng độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn khoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu ở thời điểm 5 phút sau khi gắng sức và trở về bình thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng gắng sức 1 giờ [56].
- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có ý nghĩa. FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéo dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và
kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh không sử dụng thức ăn, đồ uống giàu nitrat một ngày trước khi đo NO. Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúc miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FeNO sau khi ăn một giờ [57].
- Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác trên người bình thường thấy tăng FeNO khoảng 15% vào buổi chiều so với buổi sáng. Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày [58].
- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồi phục hoàn toàn [59].
1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn 1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 [60]:
Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.
Triệu chứng điển hình là ho, khò khè, thở nhanh và nặng ngực.
- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên - Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.
- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.
- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với dị ứng, không khí lạnh.
- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra
- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp, chỉ số FEV1/FVC giảm.
- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:
+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản.
+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%.
+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp).
- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản.
Tiền sử bản thân và gia đình
Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema.
Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ mắc hen phế quản. Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen và không phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen.
Khám lâm sàng
Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì trừ khi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp. Khò khè có thể không nghe thấy ở cơn hen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấu hiệu thực thể của suy hô hấp. Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị biến dạng.
Bảng 1.1. Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [60]
Mức độ hen Tần suất xuất hiện triệu chứng
Chức năng phổi (% giá trị dự đoán) Nhẹ ngắt quãng
<2 ngày/tuần
<2 đêm/tháng
<3 đợt/năm
FEV1≥ 80%
Nhẹ dai dẳng
≥2 ngày/tuần
≥2 đêm/tháng
≥3 đợt/năm
FEV1>80%
Trung bình Hàng ngày
1 đêm/tuần FEV1 80-60%
Nặng Hàng ngày, hàng đêm FEV1 < 60%
1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO
1.6.2.1. Khuyến cáo của Hiệp hội hô hấp Hoa kỳ (ATS) về giá trị của nồng độ NO khí thở ra trong chẩn đoán hen
Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp lại nhiều lần. Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong việc chẩn đoán và kiểm soát hen [5]:
Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với corticosteroid ở những cá thể có triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa rõ chẩn đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).
Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ FeNO để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
Khuyến cáo nồng độ FeNO <25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong chẩn đoán viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng với corticosteroid (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
Khuyến cáo nồng độ FeNO >25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroid (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).
Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xác định nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm với tác nhân dị ứng kéo dài/cao có tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức độ trung bình).
Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh nhân hen (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).
Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình thường: tăng trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10 ppb với những trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm sau điều trị chống viêm ít nhất 20% so với giá trị ban đầu hoặc giảm trên 10 ppb (chỉ số ban đầu dưới 50 ppb) so với điểm cắt xác định được cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trị chống viêm (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).
Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:
Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:
FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.
FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen.
Khi bệnh nhân có các triệu chứng điển hình, thì :
FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng
FeNO bình thường hoặc thấp làm giảm khả năng hen có mẫn cảm với dị nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân.
1.6.2.2. Khuyến cáo của GINA 2018 về FeNO trong chẩn đoán hen
FeNO được sử dụng phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ. FeNO có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu. FeNO cao thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2 (Type 2) và một số bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng.
FeNO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính.
FeNO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản; tăng khi có nhiễm virus đường hô hấp.
Vai trò của Oxide nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đường dẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan. Đo nồng độ NO trong khí thở ra có thể giúp chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và đo chức năng hô hấp bình thường.
Các giá trị của hô hấp ký chỉ đánh giá được khả năng thông khí của phổi, các chỉ số này thay đổi muộn khi đã có sự thay đổi cấu trúc đường thở. Sự thay đổi nồng độ FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần so với sự thay đổi FEV1 sau nhiều tháng [7]. Giá trị dự đoán của FeNO trong chẩn đoán hen là tương đương với các test kích thích phế quản [61].
Năm 2003, Smith và cộng sự nghiên cứu trên 47 bệnh nhân hen từ 8-76 tuổi tại New Zealand, tiến hành đo hô hấp ký, FeNO, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm để chẩn đoán hen. Kết quả nghiên cứu cho thấy độ nhậy của các giá trị hô hấp ký dao động từ 0-47% thấp hơn so với FeNO là 88%, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm là 86% [7].
Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số lượng bạch cầu ái toan trong đờm.
Như vậy đo FeNO được xem là một công cụ có giá trị đối với chẩn đoán xác định bệnh hen phế quản.
Nghiên cứu cũng cho kết quả về độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán âm tính, dương tính của các test chẩn đoán hen như sau:
Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi test chẩn đoán hen
Hen (n=17)
Không hen
(n=30) Độ
nhậy (%)
Độ đặc hiệu
(%)
Giá trị dự đoán
dương tính (%)
Giá trị dự đoán
âm tính Có Không Có Không (%)
Test phục hồi phế
quản >12% 7 10 0 30 - - - -
Tăng phản ứng phế
quản<20 ml 15 2 0 30 - - - -
Thay đổi lưu lượng
đỉnh trên 20% 0 17 0 29 0 100 NA 70
Cải thiện PEF sau
steroid >15% 4 13 0 29 24 100 100 69
FEV1<80% giá trị
dự đoán 5 12 0 30 29 100 100 71
FEV1<90% giá trị
dự đoán 6 11 2 28 35 93 75 72
FEV1/FVC <70% 6 11 0 30 35 100 100 73
FEV1/FVC<80% 8 9 6 24 47 80 57 73
FEV1 cải thiện sau
dùng steroid >15% 2 15 0 29 12 100 100 66
Bạch cầu ái toan
trong đờm >3% 12 2 3 23 86 88 80 92
FeNO>20 ppb 14 2 6 22 88 79 70 92
(FeNO được đo với lưu lượng 50 ml/s).
Như vậy, giá trị chẩn đoán hen của FeNO với độ nhậy là 88% và độ đặc hiệu là 79%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Dupont tiến hành trên 160 bệnh nhân HPQ cho kết quả độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen là trên 90%, giá trị dự đoán dương tính là trên 90% với nồng độ FeNO là 16 ppb [62].
Vai trò của FeNO trong phân loại kiểu hình hen
Hen phế quản là bệnh lý không đồng nhất có cơ chế bệnh sinh phức tạp và kiểu hình đa dạng. Ngày nay bác sỹ không chỉ dựa vào kiểu hình lâm sàng để quyết định lựa chọn thuốc điều trị hen nhằm đạt hiệu quả tối đa, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc mà còn dựa vào kiểu hình sinh lý bệnh học của hen để lựa chọn thuốc điều trị. Để phân loại kiểu hình hen cần dựa vào một nhóm các dấu hiệu như tuổi khởi phát hen, cơ địa dị ứng, số đợt kịch phát hen, đáp ứng điều trị, giá trị FEV1 và một số chất chỉ điểm viêm đường thở như số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, periostin trong đờm, nồng độ NO khí thở ra....
1.7. Kiểm soát hen
Mục đích của điều trị hen
- Đạt và duy trì kiểm soát được các triệu chứng (hạn chế thấp nhất hoặc không còn xuất hiện triệu chứng ban ngày cũng như ban đêm của bệnh hen)
- Bảo đảm duy trì hoạt động sinh hoạt bình thường của trẻ - Duy trì chức năng phổi càng gần bình thường càng tốt - Phòng ngừa, ngăn chặn được cơn hen kịch phát
- Tránh tác dụng phụ do dùng nhiều thuốc điều trị hen - Ngăn ngừa tử vong do hen (hạn chế đến mức thấp nhất) Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen:
Điều trị và dự phòng hen ở trẻ em cần tuân theo một qui trình chặt chẽ và nghiêm túc bao gồm:
- Đánh giá mức độ kiểm soát hen của mỗi người bệnh.
- Điều trị để kiểm soát hen tốt.
- Theo dõi thường xuyên để duy trì mức kiểm soát tốt.
