Chương 4: BÀN LUẬN
4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra
78±17(% giá trị dự đoán); nhóm hen trung bình là 69±21(%giá trị dự đoán) và nhóm hen nặng là 50±28(%giá trị dự đoán); FEF25-75 ở nhóm hen nặng thấp hơn hai nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê với p <0,05.
Stout tiến hành nghiên cứu trên nhóm trẻ hen từ 8-11 tuổi sống trong thành phố ở hai giai đoạn là từ 1992-1994 (cohort 1) và từ 1998-2001 (cohort 2). Với những trẻ được chẩn đoán hen nhẹ ngắt quãng dựa vào lâm sàng, sau khi đo hô hấp ký để phân mức độ nặng của hen thì có 22,8% trẻ trong cohort 1 và 27,7% trẻ trong cohort 2 được chẩn đoán hen mức độ trung bình và nặng [89]. Như vậy hô hấp ký có vai trò phân mức độ nặng của hen ở trẻ trên 5 tuổi chính xác hơn, khách quan hơn so với hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng.
khỏe mạnh có ý nghĩa thống kê với p=0,0001. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Franklin nghiên cứu trên 155 trẻ hen từ 6-18 tuổi nhận thấy nồng độ FeNO ở trẻ hen là 16,4 ppb (95% CI, 11-24,6) cao hơn so với trẻ không mắc hen là 11 ppb (CI 9,4-12,9;
p=0,03) [90]. Nghiên cứu của Puckett trên 179 trẻ hen từ 6-11 tuổi và 21 trẻ khỏe mạnh cho thấy nồng độ FeNO của trẻ hen là 19,6 (3,7-186) ppb cao hơn so với nhóm trẻ khỏe mạnh là 8,5 (2,2-15,3) ppp; nồng độ CANO của trẻ hen là 1,3 (0,1-13,4) ppb, trẻ khỏe mạnh là 1,47 (0,1-2,23) ppb; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,0001 [70]. Paraskakis nghiên cứu trên 132 trẻ bao gồm 81 trẻ hen, 27 trẻ khỏe mạnh không có cơ địa dị ứng, 24 trẻ khỏe mạnh có cơ địa dị ứng thì nồng độ CANO ở trẻ hen là 2,22 (0,44-6,63) ppb cao hơn so với trẻ khỏe mạnh là 1,63 (0,44-3) ppb không phụ thuộc trẻ có cơ địa dị ứng hay không; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,0002 [91].
Kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra diện tích dưới đường cong ROC của FeNO là 0,83; với điểm cut- off của FeNO=18,2 ppb thì độ nhậy của FeNO trong chẩn đoán hen là 65% và độ đặc hiệu là 93,3%; với điểm cut- off của CANO = 3,5 ppb thì độ nhậy là 74,3% và độ đặc hiệu là 73,3%. So với giá trị của đo chức năng hô hấp trong chẩn đoán hen, các nghiên cứu nhận thấy FEV1 và FEV1/FVC có độ nhậy là 29% và độ đặc hiệu là 100%; PEF có độ nhậy là 0% và độ đặc hiệu là 100% [7]. Sivan tiến hành nghiên cứu trên 150 trẻ em, trong đó có 69 trẻ hen không sử dụng corticosteroid, 37 trẻ hen đang điều dự phòng và 44 trẻ không mắc hen, kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ FeNO và mức độ tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm ở nhóm trẻ hen không sử dụng corticosteroid cao hơn so với các nhóm trẻ còn lại với p<0,001. Diện tích dưới đường cong ROC trong chẩn đoán hen của FeNO và tỷ lệ % bạch cầu ái toan trong đờm lần lượt là 0,906 và 0,921 cao hơn so với
diện tích dưới đường cong của FEV1 là 0,606. Độ nhậy của FeNO là 80%;
độ đặc hiệu là 92%; giá trị dự đoán âm tính là 86%; giá trị dự đoán dương tính là 89% tại điểm cắt là 19 ppb [92]. Theo nghiên cứu của Lopez trên 114 người từ 15-75 tuổi, trong đó có 52 bệnh nhân hen, diện tích dưới đường cong ROC của FeNO là 0,86 (95% Cl: 0,78-0,93), của CANO là 0,72 (95% Cl 0,62-0,71). Giá trị trung bình của CANO của nhóm chứng là 2,2±1,7 ppb;
thấp hơn so với nhóm hen là 5,3±4,9 ppb với p<0,001. Với điểm cut- off của CANO là 2,3 ppb thì độ nhậy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán hen là 70%
[93]. FeNO và CANO có thể được xem là một trong những công cụ sử dụng trong chẩn đoán sớm bệnh hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người trưởng thành.
Theo khuyến cáo của ATS [94] và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen ở trẻ em của Tây Ban Nha [64], điểm cut off của FeNO=20 ppb là ngưỡng sử dụng trong chẩn đoán hen. Hiện nay GINA chưa đưa ra khuyến cáo về ngưỡng CANO ở trẻ em.
Nồng độ FeNO, CANO ở trẻ hen phế quản theo cơ địa dị ứng
Kiểu hình hen dị ứng là kiểu hình phổ biến nhất ở trẻ HPQ. Cơ địa dị ứng được xác định bởi tình trạng tăng nồng độ IgE máu, tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu, test lẩy da dương tính với các dị nguyên đường hô hấp [95]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số trẻ hen có cơ địa dị ứng chiếm tỷ lệ rất cao là 93,6%; số trẻ hen có tăng bạch cầu ái toan trên 300 bc/µl chiếm 79,3%; số trẻ hen có IgE máu >200 IU/ml chiếm 84,6%; số trẻ có test lẩy da dương tính với dị nguyên hô hấp chiếm 74,5%. Như vậy ở trẻ em, hen dị ứng là kiểu hình nổi trội. Theo Phan Quang Đoàn thì cơ địa dị ứng ở bệnh nhân hen người lớn là 67% [96].
Nồng độ FeNO ở trẻ hen có cơ địa dị ứng là 22,46 (1,18-85,81) ppb so với 15,37(2,7-31,85) ppb ở trẻ hen không có cơ địa dị ứng là (p=0,16). Nồng
độ CANO ở trẻ hen có cơ địa dị ứng là 6,25 (0,05-37,08) ppb so với 3,56 (1,8-8,92) ppb ở trẻ hen không có cơ địa dị ứng (p=0,15). Nhóm trẻ hen có cơ địa dị ứng có nồng độ FeNO, CANO cao hơn so với nhóm trẻ hen không có cơ địa dị ứng, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
Kết quả của chúng tôi khác biệt so với nghiên cứu của Daniel theo dõi dọc trên 289 trẻ từ sơ sinh đến năm 8 tuổi. Trẻ được xếp vào nhóm có cơ địa dị ứng hoặc tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng khi trẻ có một trong các tiêu chuẩn như có bố hoặc mẹ có tiền sử HPQ, có biểu hiện mắc bệnh dị ứng đường hô hấp, có test lẩy da dương tính với ít nhất 1 dị nguyên đường hô hấp. Tại thời điểm 6 tuổi thì những trẻ có biểu hiện dị ứng với dị nguyên hô hấp hoặc thức ăn có nồng độ FeNO cao hơn so với nhóm trẻ không có biểu hiện dị ứng với p<0,001 [97]. Karina nghiên cứu trên 1441 trẻ hen từ 13-15 tuổi, giá trị FeNO trung bình của nhóm trẻ hen có cơ địa dị ứng là 17,6±0,6 ppb so với 11,6±0,8 ppb ở nhóm trẻ hen không có cơ địa dị ứng (p<0,001). Phân tích hồi quy đa biến, nồng độ FeNO>20 ppb liên quan đến tăng nguy cơ dị ứng ở người không mắc bệnh hen (OR=5,3; 95% CI 3,3 đến 8,5 ppb) và bệnh nhân hen là (OR=16,2; 95% CI 3,4 đến 77,5 ppb). FeNO
>20 ppb là yếu tố dự đoán tốt nhất cho cơ địa dị ứng với đường cong (AUC) là 68% (95%CI 64% đến 69%). AUC là 65% (95% CI 61%- 69%) ở bệnh nhân không mắc hen và AUC là 82% (95% CI 71% to 91%) ở bệnh nhân hen [98]. Nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt so với Karina và Daniel có thể do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn. Hơn nữa sự khác biệt về chủng tộc giữa từng quốc gia cũng dẫn đến tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng khác nhau.
Như vậy nồng độ Oxide nitric tại đường thở được xem là một marker phản ánh tình trạng dị ứng của người khỏe mạnh cũng như ở bệnh nhân hen.
Nồng độ FeNO, CANO của trẻ hen phế quản theo chỉ số BMI
Hen và béo phì đều có chung cơ chế sinh bệnh học là quá trình viêm tiến triển. Ở người béo phì có sản xuất ra các tiền chất như edipokines thúc đẩy quá trình viêm tại các mô mỡ. Một số nghiên cứu ở trẻ nhỏ chứng minh rằng khi tăng chỉ số BMI ở trẻ nhỏ làm tăng nguy cơ khò khè dai dẳng hoặc tái đi tái lại [99], tăng chỉ số BMI kéo dài ở giai đoạn trẻ nhỏ dẫn đến tăng nguy cơ hen ở lứa tuổi học đường [100].
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 17 trẻ thừa cân, béo phì được đánh giá theo tiêu chuẩn của WHO. Số trẻ thừa cân có FeNO≥20ppb chiếm 51,9%
và CANO≥4ppb chiếm 63%. Tuy nhiên sự khác biệt về nồng độ FeNO, CANO ở nhóm trẻ thừa cân và không thừa cân không có ý nghĩa thống kê.
Cibella thực hiện một nghiên cứu cắt ngang trên 708 trẻ trong lứa tuổi học đường từ 10-16 tuổi, có chỉ số BMI từ 13-39 kg/m2; các trẻ đều được phỏng vấn bộ câu hỏi về tình trạng hô hấp, làm test lẩy da, đo hô hấp ký và FeNO. Kết quả nghiên cứu cho thấy tình trạng thừa cân béo phì không làm tăng nồng độ FeNO ở trẻ [101]. Như vậy BMI cao không dẫn đến tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan tại đường thở ở bệnh nhân hen.
Tuy nhiên, hen trên bệnh nhân thừa cân, béo phì gần đây đã được các nghiên cứu trên thế giới đề cập nhiều. Hen trên bệnh nhân thừa cân, béo phì thường nặng và khó kiểm soát hơn. Một số nghiên cứu đã xếp hen trên bệnh nhân thừa cân béo phì là một kiểu hình hen riêng biệt [102],[103].
Nồng độ FeNO, CANO của trẻ hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu và nồng độ IgE máu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ FeNO và CANO có sự khác biệt giữa nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan máu bình thường (<300 bc/µl) và bạch cầu ái toan máu tăng (≥300 bc/µl); giữa nhóm trẻ hen có nồng độ IgE máu bình thường (< 200 IU/ml) và nồng độ IgE máu tăng (≥ 200 IU/ml). Kiểu
hình hen dị ứng với biểu hiện tăng đồng thời bạch cầu ái toan máu, nồng độ IgE máu, FeNO là kiểu hình chiếm ưu thế so với các nhóm kiểu hình hen không dị ứng. Với những trẻ hen có tăng bạch cầu ái toan, tăng nồng độ FeNO thường đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS, dự báo kiểu hình hen dị ứng.
Tuy nhiên có một số trường hợp tăng số lượng bạch cầu ái toan máu, tăng nồng độ FeNO kéo dài, giá trị FEV1<80%, số lần phải nhập viện vì cơn hen nặng không thuyên giảm sau điều trị với ICS/LABA, corticosteroid đường toàn thân được phân loại là kiểu hình hen dị ứng nặng tăng bạch cầu ái toan.
Andrei Malinovschi nghiên cứu trên 410 bệnh nhân hen từ 10 đến 34 tuổi, những bệnh nhân có tăng FeNO>25 ppb và bạch cầu ái toan máu
>0,3x109/L có chỉ số FEV1 thấp, có cơn ngừng thở về đêm nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân có nồng độ FeNO và số lượng bạch cầu ái toan trong máu trong giới hạn bình thường (p<0,001) [104].
Năm 2019, Sánchez-Jareño báo cáo một trường hợp hen dị ứng nặng tăng bạch cầu ái toan, bệnh nhân có tình trạng tăng nồng độ FeNO >90 ppb, tăng số lượng bạch cầu ái toan máu>1000 bc/mm3, ACT <15 điểm trong nhiều năm điều trị bằng ICS/LABA, kháng leukotriene, Tiotropium, corticosteroid đường uống. Số lượng bạch cầu ái toan máu giảm còn 50 bc/mm3, ACT là 19 điểm, FeNO là 98 ppb sau điều trị bằng Mepolizumab trong 4 tuần [105]. Quá trình viêm trong hen dị ứng khởi đầu bởi sự hoạt động của các tế bào trình diện kháng nguyên gây kích hoạt lympho bào T sản xuất các tế bào hỗ trợ type 2 (Th2). Các tế bào Th2 tham gia vào cơ chế hen dị ứng thông qua các cytokine tiền viêm, đó là các IL-4, IL-9, IL-13, từ đó giải phóng ra các phân tử IgE rồi đến kích hoạt các tế bào ái toan, tăng sản xuất các chất trung gian gây viêm, hậu quả làm tăng tổng hợp khí NO [106].
Tác giả nhận thấy rằng điều trị dựa trên cơ chế sinh bệnh học là một liệu pháp
lựa chọn tối ưu đối với các trường hợp hen nặng không thể kiểm soát bằng các thuốc điều trị cơ bản.
Như vậy nồng độ FeNO cũng như số lượng bạch cầu ái toan máu, nồng độ IgE máu là những chất chỉ điểm viêm cần được theo dõi trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh nhân hen phế quản.