Kiểu hình hen phế quản

lựa chọn tối ưu đối với các trường hợp hen nặng không thể kiểm soát bằng các thuốc điều trị cơ bản.

Như vậy nồng độ FeNO cũng như số lượng bạch cầu ái toan máu, nồng độ IgE máu là những chất chỉ điểm viêm cần được theo dõi trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh nhân hen phế quản.

bình là 195±99 mcg so với nhóm khởi phát hen muộn có 62,9% trẻ kiểm soát hen hoàn toàn và liều ICS trung bình là 219±141 mcg. Như vậy cả hai nhóm hen khởi phát sớm và muộn đều đạt trên 60% số trẻ kiểm soát hen hoàn toàn sau 6 tháng điều trị, tuy nhiên nhóm trẻ khởi phát muộn nhu cầu sử dụng ICS cao hơn so với nhóm khởi phát sớm để đạt kiểm soát hen. Hầu hết trẻ hen đều có đáp ứng với điều trị bằng ICS, tuy nhiên để đánh giá tình trạng kiểm soát hen của trẻ có liên quan đến tuổi khởi phát hen sớm hay muộn đòi hỏi bác sỹ và gia đình cần theo dõi triệu chứng lâm sàng của hen, chức năng hô hấp, giá trị FeNO trong nhiều năm tiếp theo. Khi đó mới có thể đánh giá toàn diện về kiểu hình hen của trẻ và tìm ra mối liên quan giữa tuổi khởi phát hen với mức độ nặng của bệnh hen ở trẻ em.

Một nghiên cứu dịch tễ học về hen trẻ em ở Melbourne tiến hành quan sát tình trạng khò khè và mức độ nặng của hen lúc trẻ 7-10 tuổi và theo dõi bệnh nhân đến tuổi trung niên (42 tuổi). Những bệnh nhân ít khò khè lúc 7 tuổi thì ít mắc hen dai dẳng hơn so với những trẻ hen nặng ở giai đoạn ấu thơ.

Có trên 75% số trẻ hen khò khè lúc 7 tuổi có biểu hiện hen thường xuyên và dai dẳng ở tuổi trưởng thành. Đa số trẻ hen khởi phát lúc 7 tuổi tiến triển thành hen dai dẳng khó kiểm soát so với trẻ khởi phát hen sớm hơn trước đó [107]. Blair, một bác sỹ thực hành ở London theo dõi các trẻ em hen trong 20 năm, ông nhận ra có mối liên quan giữa mức độ nặng của triệu chứng hen giai đoạn ấu thơ với tình trạng hen ở tuổi trưởng thành, tuy nhiên không có mối liên quan giữa tuổi khởi phát hen và tình trạng hen dai dẳng [108].

Phân nhóm kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu Dựa vào sự phân lập các loại tế bào viêm đường thở, kiểu hình sinh lý bệnh của hen được chia thành 4 loại: hen tăng bạch cầu ái toan (EA), hen tăng bạch cầu trung tính (NA), hen dạng hỗn hợp tăng cả bạch cầu ái toan và trung tính (MGA), hen không tăng số lượng tế bào tại đường thở (PGA). Trong điều

kiện hiện tại, chúng tôi chưa phân lập được các tế bào viêm tại đường thở, do vậy bạch cầu ái toan trong máu là một chất chỉ điểm viêm giúp chúng tôi phân nhóm kiểu hình hen.

Phân loại kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu cho thấy ở nhóm trẻ hen có số lượng bạch cầu ái toan máu <300 bc/µl: có số trẻ thừa cân béo phì chiếm tỷ lệ cao là 31,6%; giá trị FEV1, FEV1/FVC thấp hơn các nhóm còn lại; nồng độ FeNO, CANO thấp hơn 3 nhóm còn lại với p<0,05. Đây là nhóm hen có nhiều trẻ thừa cân, đa số trẻ hen không kiểm soát; chức năng hô hấp kém, nồng độ FeNO, CANO thấp; dự báo khả năng trẻ đáp ứng kém với điều trị ICS, hen dai dẳng, khó kiểm soát. Nhóm trẻ hen có số lượng bạch cầu ái toan trong máu từ 300-500 bc/µl: khởi phát hen sớm, đa số trẻ hen chưa kiểm soát, chức năng hô hấp trong giới hạn bình thường, có tăng nồng độ FeNO và CANO; đây là nhóm hen ít diễn biến nặng, cơ địa dị ứng, có thể đáp ứng với ICS. Nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan từ 500-1000 bc/µl: khởi phát hen muộn chiếm đa số, có nhiều trẻ thừa cân béo phì, số trẻ chưa kiểm soát hen ít hơn so với các nhóm còn lại, chức năng hô hấp trong giới hạn bình thường, có tăng nồng độ FeNO và CANO; đây là nhóm trẻ hen có kiểu hình tăng bạch cầu ái toan, dự báo có đáp ứng với điều trị ICS. Nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan máu trên 1000 bc/µl khởi phát hen sớm, giới nam chiếm ưu thế, đa số trẻ có cân nặng bình thường, phần lớn trẻ không kiểm soát hen, chức năng hô hấp bình thường, tăng cao nồng độ FeNO và CANO. Những trẻ này thường được chẩn đoán hen lần đầu và chưa bao giờ dùng thuốc dự phòng.

Sau 3 tháng điều trị, nhóm HPQ có bạch cầu ái toan máu thấp có tỷ lệ kiểm soát hen cao hơn so với 3 nhóm còn lại; tuy nhiên không có sự khác biệt về liều ICS trung bình giữa các nhóm.

Sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ kiểm soát hen ở 4 nhóm là tương đương nhau.

Tuy nhiên nhu cầu sử dụng liều ICS dự phòng ở nhóm có bạch cầu ái toan máu

>1000 bc/µl là cao hơn có ý nghĩa so với các nhóm còn lại. Nhóm bạch cầu ái toan máu cao thường có kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, đây là nhóm có tình trạng kiểm soát hen kém nhất, là kiểu hình hen dị ứng mức độ nặng.

Katz nghiên cứu trên 155 bệnh nhân hen nặng có tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu trên 150 bc/µl có sử dụng Mepolizumab, kết quả điều trị cho thấy giảm số cơn hen nặng kịch phát, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm không có giá trị dự đoán đáp ứng điều trị với Mepolizumab [109]. Zeiger tìm hiểu về mối liên quan giữa tình trạng hen nặng không kiểm soát với số lượng bạch cầu ái toan trong máu, tác giả theo dõi 261 bệnh nhân hen nặng không kiểm soát trên 12 tuổi, trong đó có 77 bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu trên 400 bc/mm³ và 184 bệnh nhân có số lượng bạch cầu ái toan máu dưới 400 bc/mm³. Nhóm bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan có trên hai đợt hen nặng kịch phát và trên 1 đợt hen nặng phải nhập viện, thấp hơn so với nhóm có tăng số lượng bạch cầu ái toan, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Tác giả thấy rằng tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu được xem là một yếu tố nguy cơ dẫn đến cơn hen nặng kịch phát ở những bệnh nhân hen nặng không kiểm soát [110]. Cho đến nay vai trò của bạch cầu ái toan máu vẫn là vấn đề được các nhà khoa học quan tâm và tiếp tục nghiên cứu.

Vậy số lượng bạch cầu ái toan máu là một chất chỉ điểm viêm có thể giúp bác sỹ lâm sàng phân loại kiểu hình hen và tiên lượng đáp ứng điều trị.

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ FeNO

Phân kiểu hình hen theo nồng độ FeNO theo ngưỡng khuyến cáo của ATS. Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO<20 ppb thường gặp ở trẻ thừa cân béo phì, đây cũng là nhóm có số trẻ không kiểm soát hen chiếm tỷ lệ cao,

chức năng hô hấp kém, nồng độ CANO thấp; đây là nhóm hen khởi phát muộn, với kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan. Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO≥35 ppb thường khởi phát hen muộn, tỷ lệ phơi nhiễm khói thuốc lá cao, có cơ địa dị ứng, chức năng hô hấp tốt, với nồng độ CANO cao, đây là kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan chưa điều trị dự phòng.

Theo dõi kiểm soát hen theo nồng độ FeNO cho các kiểu hình hen khác nhau. Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO>35 ppb hay còn gọi là nhóm có kiểu hình hen dị ứng có tỷ lệ trẻ hen không kiểm soát cao nhất so với hai nhóm còn lại, tuy nhiên đây là nhóm đáp ứng tốt với điều trị dự phòng bằng ICS và có thể giảm liều điều trị sau 6 tháng.

Trong các nghiên cứu khác nhau, các tác giả sử dụng các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau như trình trạng dị ứng, bạch cầu ái toan trong máu và bạch cầu ái toan tại đường thở, nồng độ IgE máu, chức năng hô hấp và nồng độ FeNO nhằm phân loại kiểu hình hen để từ đó lựa chọn thuốc điều trị hen phù hợp cũng như tiên lượng điều trị. Just tiến hành nghiên cứu trên 125 trẻ hen với độ tuổi trung bình là 8,9 tuổi [111]. Tác giả dựa vào kết quả test lẩy da, chức năng hô hấp, IgE máu, FeNO để đánh giá tính chất dị ứng và phân thành 4 nhóm kiểu hình hen như sau:

Cluster 1 (Hen dị ứng và hen mức độ nặng): Có 20 trẻ hen mức độ vừa và nặng, nhóm trẻ này này có cơn hen nặng phải nhập viện chiếm tỷ lệ cao là 35%, có nhiều yếu tố có thể gây khởi phát cơn hen cấp (dị ứng với mạt nhà 95%, phấn hoa 60%, lông chó mèo 70%), trẻ có kèm theo viêm da cơ địa 90%, giảm FEV 25-75%, nồng độ IgE toàn phần trong máu là 1123 kU/L, nồng độ FeNO khí thở ra là 67,3 ppb.

Cluster 2 (hen dị ứng phấn hoa và có cơn hen kịch phát): Gồm 12 trẻ, số trẻ có cơn hen nặng kịch phát phải nhập viện chiếm 92%, đa số trẻ hen mức độ trung bình và nặng, hơn một nửa trẻ có dị ứng với nhiều dị

nguyên đặc biệt là phấn hoa, dị ứng thức ăn chiếm 33%, FeNO là 56,5 ppb và nồng độ IgE máu toàn phần là 601 kU/L.

Cluster 3 (hen dị ứng và hen mức độ hen nhẹ): số trẻ hen dị ứng chiếm tỷ lệ cao, tuy nhiên nồng độ IgE máu là 581 kU/L, nồng độ FeNO là 55,5 ppb;

FEV 25-75% trong giới hạn bình thường (92% giá trị dự đoán).

Cluster 4 (Hen dị ứng với mạt nhà và hen mức độ nhẹ): Có 57 trẻ, dị ứng với mạt nhà chiếm 98% trường hợp. Hen mức độ nhẹ theo tiêu chuẩn của GINA. Số trẻ có cơn hen kịch phát phải nhập viện chiếm tỷ lệ thấp là 14%. Trẻ có viêm da cơ địa là 35%, dị ứng thức ăn là 4%.

Nồng độ IgE máu là 622 kU/L, nồng độ FeNO là 46,6 ppb. Giá trị trung bình của FEV 25-75 là 82,7% giá trị dự đoán.

Kiểu hình hen ở nhóm Cluster 1 và 2 là nhóm hen nặng có tính chất dị ứng nặng, tăng nồng độ FeNO, tăng IgE máu. Đây được xem là kiểu hình Th2 cao. Theo khuyến cáo của ATS, NHLBI/NAEPP và hiệp hội lồng ngực Anh, sự tăng nồng độ FeNO phản ánh tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan [112],[113], [114]. Đây là kỹ thuật không xâm nhập, cho kết quả nhanh, một số loại máy có thể sử dụng cho trẻ ở lứa tuổi học đường và trẻ nhỏ, do vậy FeNO được xem là công cụ giúp bác sỹ lâm sàng đánh giá tình trạng viêm đường thở và phân loại kiểu hình hen.

Dựa trên các chất trung gian miễn dịch, các nhà khoa học phân loại kiểu hình sinh lý bệnh học của hen gồm kiểu hình hen Th2 cao và Th2 thấp. Hen Th2 cao đặc trưng bởi tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, khi bị kích hoạt bởi các dị nguyên, virus, tình trạng ô nhiễm, các tế bào biểu mô phế quản bài tiết ra IL-25, IL-33, thymic stromal lymphopoitein. Tiếp theo sẽ giải phóng các cytokines IL-4, IL-5, IL-13 từ các tế bào Th2, các tế bào T cố định, các tế bào diệt tự nhiên, các tế bào gốc của bạch cầu ái toan và bạch cầu ưa base, các tế bào lympho nguyên thủy type 2 (ILC2s) của hệ thống miễn dịch. Các

cytokines type 2 huy động các bạch cầu ái toan, các tế bào mast, bạch cầu ưa base tại đường thở, trực tiếp tổng hợp IgE gây tăng tiết đờm, xơ hóa dưới biểu mô đường thở, tái cấu trúc phế quản và tăng phản ứng phế quản; đây là kiểu hình dự báo đáp ứng tốt với liệu pháp corticosteroid. Các dấu ấn sinh học giúp xác định được liệu pháp sinh học điều trị đích là kháng IgE và kháng IL-5. Cho đến nay chưa có nhiều hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học của kiểu hình hen Th2 thấp, có thể có sự tham gia của các tế bào trung tính, hỗn hợp bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan, có vai trò của 8; IL-17A, IL-22 và các cytokine liên quan với tế bào T khác; kiểu hình này thường biểu hiện hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị corticosteroid hoặc kháng corticosteroid [115].

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ CANO

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ CANO<4 ppb và CANO≥4 ppb, chúng tôi không thấy có sự khác biệt về tuổi khởi phát hen, giới, chỉ số BMI, tình trạng phơi nhiễm khói thuốc lá, chức năng hô hấp. Nhóm có nồng độ CANO≥4 ppb có nồng độ FeNO và liều ICS sử dụng cao hơn so với nhóm có nồng độ CANO<4 ppb. Nồng độ CANO cao phản ánh tình trạng viêm tại đường thở xa hay kiểu hình hen dị ứng. Kiểu hình hen có nồng độ CANO tăng cao thường là hen dị ứng mức độ nặng. Theo Van Veen nghiên cứu trên 17 bệnh nhân hen người lớn mức độ từ nhẹ đến trung bình và 14 bệnh nhân hen mức độ nặng thấy rằng, những bệnh nhân hen nặng có mối liên quan chặt chẽ giữa CANO với %RV/TLC giá trị dự đoán, %FRC giá trị dự đoán, dN2, CC/TLC; những bệnh nhân hen phụ thuộc corticosteroid đường uống có nồng độ CANO là 2,7 ppb cao hơn so với các bệnh nhân hen nặng không phụ thuộc corticosteroid đường uống (0,6ppb) và cao hơn so với nhóm bệnh nhân hen mức độ hen nhẹ-trung bình (0,3 ppb) [116]. Nhóm trẻ hen không tăng nồng độ CANO có tỷ lệ trẻ hen kiểm soát hen hoàn toàn

sau 3 và 6 tháng thấp hơn so với nhóm hen có tăng nồng độ CANO. Liều ICS dự phòng ở nhóm hen không tăng CANO sau 3 tháng và 6 tháng điều trị cao hơn so với nhóm tăng CANO. Như vậy CANO thấp thể hiện kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan hoặc kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính, nhóm hen này khó kiểm soát, đáp ứng kém với điều trị bằng ICS. Nồng độ NO tại phế nang có vai trò dự báo tình trạng kiểm soát hen và đáp ứng với điều trị ICS. Puckett nghiên cứu trên 200 trẻ có biểu hiện bệnh hen trong 3 tháng gần đây và 21 trẻ không mắc hen, không có biểu hiện dị ứng. Số trẻ hen được đo nồng độ CANO và chia thành 4 nhóm kiểu hình:

type I (J’awNO và CANO trong giới hạn bình thường), type II (tăng J’awNO, CANO bình thường), type III (tăng J’awNO và CANO), type IV (J’awNO bình thường, tăng CANO). Theo dõi kiểm soát hen của 4 nhóm thì thấy type III và IV kiểm soát hen kém hơn so với type I, II [117]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi khác biệt so với nghiên cứu của Puckett. Mỗi bệnh nhân hen là một cá thể riêng biệt, mức độ nặng của hen phụ thuộc vào mức độ viêm tại đường thở và cơ chế sinh lý bệnh học viêm tại đường thở. Nhóm CANO không tăng trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ kiểm soát hen thấp hơn sau điều trị và liều ICS cao hơn là nhóm hen không tăng bạch cầu ái toan hay còn gọi là kiểu hình hen không dị ứng, nhóm tăng CANO trong nghiên cứu của Puckett là nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan tại đường thở tuy nhiên mức độ viêm đường thở ở những bệnh nhân này diễn biến nặng dai dẳng trên toàn bộ các đường thở lớn và đường thở nhỏ, do vậy cả hai nhóm kiểu hình hen này đều khó kiểm soát hen và có nhu cầu sử dụng ICS liều cao hơn so các nhóm còn lại.

Theo phân loại hen nặng ở người lớn của Hiệp hội Miễn dịch dị ứng lâm sàng Tây Ban Nha thì hen nặng khó kiểm soát bao gồm 4 nhóm: Hen dị ứng, hen tăng bạch cầu ái toan, hen ở người béo phì, hen tăng bạch cầu trung tính.

Nhóm kiểu hình hen dị ứng, bệnh nhân có các triệu chứng dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu, cytokines Th2, periostin, bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính trong đờm, đáp ứng với điều trị corticosteroid, omalizumab, kháng IL-13.

Nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan thường bệnh nhân có biểu hiện viêm xoang, tỷ lệ dị ứng thấp, các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp nặng lên sau khi sử dụng aspirin, xét nghiệm có yếu tố kháng corticosteroid, tăng IL-5, cystenyl-leukotrienes, có bạch cầu ái toan trong máu và trong đờm, đáp ứng với điều trị kháng leucotrien, mepolizumab, kháng IL-5, kháng IL-4.

Kiểu hình hen ở người béo phì thường gặp ở giới nữ, biểu hiện lâm sàng đa dạng, ít có tăng phản ứng phế quản, điều trị bằng phương pháp giảm cân, sử dụng chất chống oxy hóa. Kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính, bệnh nhân thường có chỉ số FEV1 thấp, tăng khả năng có bẫy khí, có bạch cầu trung tính trong đờm, Th17 hoạt hóa tăng IL-8, đáp ứng với điều trị bằng Azithromycin và kháng IL-17 [118]. Như vậy, trong nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan có một tỷ lệ bệnh nhân hen dị ứng nặng và nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính sẽ dự báo đáp ứng kém với điều trị ICS

Năm 2017, GINA phân loại kiểu hình hen như sau [119]:

 Hen dị ứng: đây là kiểu hình hen dễ nhận biết nhất, thường gặp ở lứa tuổi ấu thơ, có tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc các bệnh dị ứng như: viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng, dị ứng thuốc, dị ứng thức ăn. Bệnh nhân được xét nghiệm đờm với tình trạng viêm đường thở có tăng bạch cầu ái toan. Kiểu hình hen dị ứng có đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS.

 Hen không dị ứng: thường gặp ở người lớn và không đi kèm tình trạng dị ứng. Xét nghiệm tế bào trong đờm có thể thấy bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan hoặc một số tế bào viêm. Những bệnh nhân này thường đáp ứng kém với điều trị bằng ICS.

 Hen khởi phát muộn: thường gặp ở người lớn và giới nữ, có biểu hiện hen ngay ở những năm đầu của tuổi trưởng thành. Những bệnh nhân này thường không có biểu hiện dị ứng, cần sử dụng ICS liều cao hoặc không đáp ứng với điều trị bằng ICS.

 Hen với hạn chế thông khí cố định: Một số bệnh nhân có biểu hiện hen dai dẳng với giới hạn thông khí cố định, người ta cho rằng do hiện tượng tái cấu trúc tại đường thở.

 Hen ở người béo phì: Một số bệnh nhân béo phì có bệnh hen với các triệu chứng hô hấp nổi trội, ít có tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan.

Cách phân loại này giúp bác sỹ lâm sàng định hướng thuốc điều trị trong quá trình theo dõi kiểm soát hen.

Ngày nay các nhà khoa học sử dụng cách tiếp cận mới để xác định kiểu hình sinh lý bệnh học hen phế quản (endotype). Kiểu hình được xác định thông qua các dấu ấn gen trên đường thở, mà trong HPQ thường gặp là endotype hen type 2. Trong kiểu hình này, các marker viêm phụ thuộc tế bào Th2 được xác định bằng các phương pháp không xâm nhập thông qua mẫu đờm, khí thở ra, dịch rửa mũi, dịch rửa phế quản, nước tiểu, huyết thanh và máu [120].

Năm 2016, Agache đưa ra cách phân chia kiểu hình sinh lý bệnh học của bệnh hen đăng trên Tạp chí dị ứng Quốc tế [121]. Phân loại đáp ứng miễn dịch được chia thành 2 loại chính là đáp ứng miễn dịch type 2 và đáp ứng miễn dịch không type 2, đồng thời xác định được các chất chỉ điểm viêm tăng tại mỗi thời điểm và tại các bệnh lý dị ứng khác nhau, từ đó giúp bác sỹ lâm sàng lựa chọn thuốc điều trị đích theo đúng cơ chế sinh lý bệnh học. Sự tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu dự đoán được đáp ứng điều trị với kháng thể kháng IL4/IL5, IL-13, kháng thể kháng IgE cũng như là chất đối kháng CRTH2.