PHÁT HIỆN THƯƠNG TỔN TIỀN UNG THƯ VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUAN SÁT CỔ TỬ CUNG SAU BÔI
3. Kết quả nghiên cứu Bảng 1. Kết quả của VIA
Kết quả n %
VIA (-) 925 82,2
VIA (+) 155 13,8
VIA (+), nghi ngờ ung thư 45 4,0
Tổng 1.125 100,0
Trong mẫu 1.125 phụ nữ được thực hiện VIA, tỷ lệ (+) chiếm 17,8 %, trong đó có 155 trường hợp VIA (+), chiếm 13,8 % và 45 trường hợp VIA (+) nghi ngờ ung thư chiếm 4,0 %.
Bảng 2. Tỷ lệ các thương tổn lành tính trong nhóm VIA (-)
Thương tổn n %
CTC bình thường 246 26,6 Viêm + lộ tuyến CTC 340 36,8
Viêm CTC 175 18,9
Polyp CTC 29 3,1
Tái tạo + nang Naboth 72 7,8 Nang Naboth đơn thuần 57 6,6
U nhú 6 0,6
Tổng 925 100,0
Thương tổn viêm + lộ tuyến cổ tử cung chiếm tỷ lệ đến 36,8%; tỷ lệ u nhú gợi ý nhiễm HPV chỉ chiếm 0,6%.
Bảng 3. Các loại thương tổn trong nhóm VIA (+)
Thương tổn n %
Hình ảnh trắng với acetic 144 72
U nhú + hình ảnh trắng với acetic 6 3
Mảng trắng 5 2,5
114
Nghi ngờ ung thư xâm lấn 45 22,5
Tổng 200 100,0
Hình ảnh trắng với acetic chiếm đến 72% trong nhóm VIA (+), tỷ lệ u nhú và mảng trắng đơn thuần thấp.
Bảng 4. Đối chiếu kết quả bất thường ở CTC với chẩn đoán lâm sàng VIA
Chẩn đoán
lâm sàng Số phụ nữ VIA (+) VIA (+),
nghi ngờ ung thư n % n %
Bình thường 0 0 0 0 0
Lộ tuyến CTC 33 32 20,6 1 2,2
Viêm CTC 80 80 51,6 0 0
Polyp CTC 16 15 9,7 1 2,2
Loét trợt, chảy máu 39 27 17,5 12 26,7
Nghi ngờ ung thư 32 1 0,6 31 68,9
Tổng 200 155 100 45 100
Tỷ lệ VIA bất thường gặp nhiều ở các trường hợp loét trợt, chảy máu (26,7 %) và nghi ngờ ung thư chiếm (68,9 %).
Bảng 5. Kết quả tế bào học cổ tử cung
Kết quả tế bào học n %
Không có bất thường biểu mô / ác tính 927 82,4
ASC-US / ASC-H 99 8,8
AGUS 4 0,4
LSIL 30 2,7
HSIL 21 3,6
Ung thư tế bào lát xâm lấn 24 2,2
Tổng 1.125 100,0
Hầu hết số phụ nữ đến khám có kết quả TBH bình thường hoặc các biến đổi lành tính, chiếm tỷ lệ 82,4 %. Tỷ lệ tế bào học bất thường chiếm 17,6 %.
Bảng 6. Kết quả soi CTC
Kết quả soi CTC n %
Bình thường 44 18,1
Bất thường, điển hình 34 13,9 Bất thường, bất điển hình 36 14,8
Nghi ngờ ung thư xâm lấn 35 14,4
Không đạt yêu cầu 5 2,1
Hình ảnh khác (lành tính) 89 36,6
Tổng 243 100,0
Trong 243 trường hợp soi CTC có 105 trường hợp soi CTC (+) chiếm 43,1 %, trong đó có 29,2%
(71/243) trường hợp bất thường bất điển hình và nghi ngờ ung thư xâm lấn, đòi hỏi sinh thiết.
115 Bảng 7. Kết quả mô học
Mô học n % Phù hợp TBAĐ Tỷ lệ phù hợp với TBAĐ
Biến đổi lành tính 17 20,7 12 70,6
CIN I 14 17,1 10 71,4
CIN II 13 15,9
18 78,3
CIN III 10 12,2
Ung thư biểu mô xâm lấn 28 34,1 28 100
Tổng 82 100,0 68 82,9
Trong 82 trường hợp sinh thiết có 20,7 % kết quả mô học lành tính, tỷ lệ CIN II & III là 28,1% và ung thu biểu mô xâm lấn là 34,1%. Tỷ lệ phù hợp với kết quả tế bào học CTC thấp nhất là CIN I, chiếm 71,4%.
Bảng 8. Giá trị chẩn đoán của VIA
Tế bào học * Soi cổ tử cung ** Mô học ***
(+) (-) (+) (-) (+) (-)
VIA (+): 200 180 20 95 105 51 22
VIA (-): 925 18 907 10 33 3 6
Tổng: 1.125 198 927 105 138 54 28
* Tế bào học (+): ASC-US +;
** Soi CTC (+): Nhóm II và III
*** Mô học (+) : CIN II +
Giá trị chẩn đoán của VIA được tính từ bảng 8 như sau - VIA so với tế bào học
Độ nhạy 90,9% (180/198) Độ đặc hiệu 97,8% (907/ 927)
PPV 90,0% (180/200)
NPV 98,1% (907/925)
- VIA so với soi CTC
Độ nhạy 90,5% (95/105) Độ đặc hiệu 23,4% (33/138)
PPV 47,5% (95/200)
NPV 76,7% (33/43)
- VIA so với mô học
Độ nhạy 94,4% (51/54) Độ đặc hiệu 21,4% (6/28)
PPV 69,9% (51/73)
NPV 66,7% (6/9)
116 4. Bàn luận
Kết quả VIA
Được bắt đầu đề cập đến từ đầu thập niên 1990, trong các năm 1996-2004 trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về VIA được thực hiện và công bố kết quả. Bảng 9 dưới đây cho thấy các dữ liệu nghiên cứu về giá trị chẩn đoán của VIA, với độ nhạy từ 65% và độ đặc hiệu từ 64% trở lên với đầu ra là phát hiện thương tổn từ HSIL trở lên tại các quốc gia có nguồn lực hạn chế như Trung quốc, Nam Phi, Zinbabwe và đặc biệt tại nhiều bang của Ấn độ, nơi có tần suất ung thư cổ tử cung rất cao [6, 9, 16]. Dữ liệu từ các nghiên cứu này là cơ sở để IARC/WHO đưa ra khuyến cáo về ứng dụng rộng rãi VIA như một phương pháp sàng lọc sơ cấp/thay thế trong điều kiện hạn chế về nguồn lực, đặc biệt khi thiếu hụt nhân lực và vật lực để triển khai các chương trình sàng lọc cộng đồng bằng tế bào học cổ tử cung [4, 20]. Vào tháng 12.2005, Hội nghị toàn cầu về Phòng chống UTCTC áp dụng cho cơ sở có nguồn lực hạn chế đã đuợc JHPIEGO tổ chức tại Bangkok, Thái Lan. Trọng tâm của Hội nghị này là trình bày các kết quả ứng dụng thử nghiệm của một chương trình sàng lọc sơ cấp UTCTC bằng VIA kết hợp với điều trị thương tổn tiền UTCTC bằng áp lạnh đã được thực hiện thành công tại một Tỉnh của Thái Lan
Bảng 9. Chất lượng test VIA trong sàng lọc sơ cấp ung thư cổ tử cung tại cơ sở có nguồn lực hạn chế
cứu Quốc gia Số trường hợp HSIL và UT
Độ nhạy Độ đặc hiệu
Belinson (2001) Trung Quốc 1.997 71% 74%
Denny et al. (2000) Nam Phi 2.944 67% 84%
Sankaranarayanan et al. (1999)Ấn độ 1.351 96% 68%
U. Zimbabwe/JHPIEGO (1999)Zimbabwe 2.148 77% 64%
Sankaranarayanan et al. (1998)Ấn độ 2.935 90% 92%
Megevand et al. (1996) Nam Phi 2.426 65% 98%
Sankaranarayanan et al. (2004)Ấn độ 56,939 76.8% 85.5%
Tại Huế, từ năm 2004, VIA đã được triển khai thử nghiệm tại các Phòng Khám Phụ khoa của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế, sau đó được thử nghiệm trong các nghiên cứu hẹp, so sánh với tế bào học cổ tử cung trong chẩn đoán thương tổn tiền UTCTC với những kết quả bước đầu khả quan, gần như tương đương với các kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm tế bào học tại cùng địa điểm nghiên cứu đã được công bố trước đó.
Nghiên cứu này của chúng tôi với cỡ mẫu 1.125 đối tượng đã có 82,2% (925/1.125) có kết quả VIA (-), trong đó có 26,6% các đối tượng có CTC hoàn toàn không có thương tổn gì lạ, 36,8% các đối tượng có tình trạng viêm + lộ tuyến CTC, 18,9% viêm CTC đơn thuần (có thể phối hợp với viêm âm đạo). Đặc biệt tỷ lệ u nhú gợi ý tình trạng nhiễm HPV lâm sàng chỉ chiếm 0,6% các đối tượng, điều này cũng phù hợp với các khảo sát dịch tễ học ở nước ngoài về u nhú sinh dục do HPV.
Tổng tỷ lệ VIA bất thường lên đến 17,8% (200/1.125), trong đó VIA (+) chiếm 13,8% và VIA (+) – nghi ngờ ưng thư chiếm 4%. Các thương tổn CTC được ghi nhận trong nhóm bất thường này bao gồm hình ảnh trắng với acid acetic 72%; hình ảnh trắng với acid acetic kèm u nhú 3%, mảng trắng nổi rõ ngay khi chưa bôi acid acetic 2,5% và nghi ngờ ung thư xâm lấn 22,5%. Do tỷ lệ các thương tổn HSIL (+) trong quần thể dao động trong khoảng 5-8%, với tổng tỷ lệ VIA bất thường khá cao như vậy người ta sẽ chờ đợi một tỷ lệ dương tính giả không nhỏ.
Tuy vậy các nghiên cứu khác tại các nước đang phát triển, đặc biệt trong giai đoạn triển khai ban đầu đều báo cáo tỷ lệ VIA(+) tương tự.
117
Trong quá trình thực hiện tỷ lệ các trường hợp được xếp loại VIA (+) hàng ngày trong khoảng thời gian 3 tháng đầu khá cao, tuy vậy lại giảm dần theo thời gian thực hiện, điều này hoàn toàn phù hợp với y văn thế giới, đặc biệt khi so với nghiên cúu được thực hiện tại Thái Lan.
Đây là hiện tượng “tích luỹ kinh nghiệm” (learning curve) xảy ra đối với tất cả các kỹ thuật mới được áp dụng, đặc biệt khi được thực hiện bởi nhiều cán bộ y tế với các mức độ thành thạo khác nhau.
Mặc dù dung dịch làm test VIA có nồng độ acid nhẹ nhưng ngay trước khi thực hiện chúng tôi đều báo trước cho bệnh nhân về khả năng có cảm giác rát nhẹ ở vùng âm đạo - cổ tử cung. . Trong quá trình làm test hầu hết bệnh nhân đều không có cảm giác bỏng rát này hoặc chỉ có cảm giác hơi nóng nhẹ vùng âm đạo và biến mất nhanh sau 15 - 30 giây.
Basu và cộng sự (2007) tại Ấn Độ đã khảo sát khả năng chấp nhận và chất lượng dịch vụ của test VIA sàng lọc tại cộng đồng do các nhân viên y tế được huấn luyện thực hiện trên 498 đối tượng phụ nữ nông thôn. Có 94,2% đối tượng cho rằng không có triệu chứng đau hay chỉ có cảm giác khó chịu nhẹ khi làm test; 5,8% đối tượng có cảm giác bỏng nhẹ ở âm đạo, đa số chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Đại đa số (94,6%) hài lòng với toàn bộ quy trình test và 97% nói rằng họ sẽ khuyến cáo test này cho những phụ nữ khác. Lý do không hài lòng bao gồm thời gian chờ đợi lâu và không được điều trị các bệnh lý khác kèm theo [5].
Trong một số trường hợp khi hình ảnh VIA chưa rõ hoặc gặp khó khăn khi kết luận, chúng tôi đã lau sạch chất nhầy và thực hiện lại test sau 1-2 phút, điều này giúp quan sát rõ hơn bề mặt cổ tử cung và phát hiện một vài thương tổn nhẹ nhàng tiềm ẩn.
Kết quả tế bào học
Theo quy trình nghiên cứu, khảo sát tế bào học cổ tử cung được làm thường quy ngay trước khi thực hiện test VIA. Hầu hết các đối tượng đến khám có kết quả TBH bình thường hoặc các biến đổi lành tính, chiếm tỷ lệ 82,4 %. Tỷ lệ tế bào học bất thường chiếm 17,6%, trong đó ASC-US / ASC-H chiếm 8,8%; AGUS 0,4%, LSIL 2,7%, HSIL 3,6% và ung thư tế bào lát xâm lấn 2,2%.
Bảng 10. Tỷ lệ xét nghiệm tế bào cổ tử cung (+) tại các trung tâm xét nghiệm của Hoa Kỳ Thương tổn Số trung tâm xét nghiệm Tỷ lệ chung
LSIL 243 2,06 %
HSIL 233 0,7 %
ASCUS 237 3,81%
ASC-H 148 0,48 %
ASC/SIL+ 220 1,82 %
So sánh với các kết quả thu được trong nghiên cứu của chúng tôi với số liệu tổng hợp từ nhiều Phòng xét nghiệm tại Hoa Kỳ theo Bảng 10 trên đây, mẫu nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ tế bào cổ tử cung (+) cao hơn nhiều so với các nghiên cứu khác. Có lẽ lý do chủ yếu đằng sau sự khác biệt bất thường này là do làm trên mẫu khám tại bệnh viện, hầu hết đối tượng đã có ít nhất một biểu hiện của bệnh lý phụ khoa mới đi khám, số lượng các trường hợp khám kiểm tra sức khoẻ định kỳ còn rất thấp.
Tỷ lệ dương tính này của tế bào cổ tử cung cũng khá khác biệt giữa một số các tác giả trong và ngoài nước khác [1, 2, 13]:
- Theo Dương Thị Minh Diễm (2005), trong 525 trường hợp khám phụ khoa tại Bệnh viện Trung ương Huế có 3,3% tế bào cổ tử cung (+).
- Theo Phạm Việt Thanh (2005), Chương trình tầm soát ung thư CTC bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện xét nghiệm tế bào cổ tử cung cho 123.588 phụ nữ, tỷ lệ tế bào cổ tử cung (+) chiếm 1,3%.
- Doh và cộng sự (2004) nghiên cứu trên 4.767 phụ nữ ở Cameroon, cho tỷ lệ tế bào cổ tử cung (+) là 5,2%; độ nhạy 47,7%, độ đặc hiệu 94,2% trong phát hiện thương tổn tiền ung thư cổ tử cung.
118
- de Vuyst và cộng sự (2004) nghiên cứu trên 653 phụ nữ cho kết quả tỷ lệ tế bào cổ tử cung (+) chiếm 3,7%, độ nhạy 83,3%, độ đặc hiệu 94,6% .
Một nghiên cứu đa phân tích đã kết luận rằng tế bào cổ tử cung có độ nhạy từ 37-84% và độ đặc hiệu 86-100%. Điều này có nghĩa là xét nghiệm sẽ có một tỷ lệ các trường hợp âm tính giả và giá trị tiên đoán âm không cao. Chính vì vậy phải thực hiện xét nghiệm nhiều lần liên tiếp để giảm bớt các trường hợp âm tính giả này. Khoảng thời gian giữa các lần xét nghiệm liên tiếp càng ngắn thì tỷ lệ UT CTC càng giảm đi nhiều. Thống kê của IARC cho thấy nếu thời gian giữa hai lần xét nghiệm PAP cách nhau một năm giảm tỷ lệ ung thư CTC cộng dồn đạt đến 93,5%;
chính vì vậy các tác giả khuyến cáo khoảng cách hai lần xét nghiệm là từ 6-12 tháng. Độ nhạy của xét nghiệm còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố lấy mẫu, xử lý và bảo quản mẫu, đọc kính hiển vi và độ sai lệch giữa các kỹ thuật viên đọc mẫu. Kể từ khi xét nghiệm được áp dụng, nó đã góp phần làm giảm tỷ lệ ung thư CTC và tỷ lệ tử vong xuống 2/3 trường hợp vì cho phép phát hiện sớm tổn thương tiền ác tính CTC, để điều trị kịp thời cũng như đánh giá kết quả điều trị và theo dõi diễn biến của các tổn thương CTC.
Kết quả soi cổ tử cung
Theo quy trình nghiên cứu, nếu VIA (+) thì soi CTC được thực hiện sau đó từ 1-2 phút, lúc một số hình ảnh xuất hiện do tương tác với axít axêtic đã mất đi và cổ tử cung quay trở về trạng thái như trước khi làm test.
Trong nghiên cứu này có 243 trường hợp đã được soi CTC sau khi có test VIA (+) và/hoặc kết quả tế bào học cổ tử cung từ ASCUS trở lên. Kết quả soi CTC được ghi nhận dựa theo danh pháp mới nhất của Liên đoàn Quốc tế về soi CTC và bệnh học CTC (2003). Tỷ lệ bình thường chiếm 18,1%; nhóm hình ảnh bất thường chiếm 28,7%, trong đó bất thường, điển hình chiếm 13,9% và bất thường, bất điển hình chiếm 14,8%; nghi ngờ ung thư xâm lấn 14,4 %; các hình ảnh lành tính khác 36,6%; có 2,1% không đạt yêu cầu, chủ yếu do viêm nặng. Nhóm không đạt yêu cầu đã được điều trị bằng các thuốc chống nhiễm trùng và kiểm tra lại sau 1 tuần, không phát hiện trường hợp hình ảnh bất thường nào trong nhóm này ở lần kiểm tra lại.
Một nghiên cứu của S. Bomfim và cộng sự năm 2005 tại Brazil cho thấy NPV và PPV của soi CTC là 100% và 54,4%, của tế bào cổ tử cung là 75,3% và 54,5% [7]. Nghiên cứu này còn chỉ ra độ nhạy của soi CTC 100% cho cả LSIL hoặc HSIL, độ đặc hiệu của soi CTC đối với LSIL là 69,1%, đối với HSIL là 51,7%. Trong khi độ nhạy của tế bào cổ tử cung với LSIL là 14,8%, của HSIL (+) là 14,3%, độ đặc hiệu của tế bào cổ tử cung với LSIL là 95,4%, với HSIL là 92,8%. Soi CTC làm tăng giá trị tiên đoán dương tính của VIA gấp 3 lần (15,6- 54,4%) và đối với ngưỡng cao PPV 100%. Ngoài ra soi CTC có thể giúp định vị tổn thương và sinh thiết khi cần thiết.
Việc thực hiện các chứng nghiệm Hinselmann, Schiller và/hoặc sinh thiết hầu như không bị ảnh hưởng gì bởi test VIA trước đó.
Kết quả mô học
Có 82 trường hợp có kết quả soi CTC bất thường đã được chỉ định sinh thiết với kết quả biến đổi lành tính 20,7%; CIN I 17,1%; CIN II 15,9%; CIN III 12,2% và ung thư biểu mô xâm lấn chiếm 34,1%. Tỷ lệ phù hợp với kết quả tế bào âm đạo dao động trong khoảng 70 – 100%, trong đó cao nhất là nhóm ung thư biểu mô xâm lấn, riêng nhóm HSIL bao gồm CIN II và III chỉ chiếm 78,3%.
Rochanawutanon (2007) khi khảo sát 103 bệnh phẩm mô học các thương tổn được phát hiện qua VIA đã thấy rằng phần trắng với acetic nổi rõ lên có mối liên quan chặt chẽ với thương tổn mức độ cao, với độ nhạy của VIA lên đến 98,6%, độ đặc hiệu 82,4%, PPV 91,9% và NPV 96,6%; ngược lại thương tổn trắng nhưng phẳng, thường được xếp vào nhóm VIA (-) chủ yếu cho kết quả CIN 1 hoặc thay đổi dạng tế bào rỗng của u nhú phẳng. Nghiên cứu này trên mô được cắt ra một lần nữa cho thấy giá trị chấp nhận được của VIA trong phát hiện thương tổn cổ tử cung mức độ cao [15].
Giá trị chẩn đoán thương tổn tiền ác tính của VIA
Năm 1993, Cecchini và cộng sự nghiên cứu trên 2.105 phụ nữ, cho độ nhạy VIA 88% so với tế bào cổ tử cung (63%), độ đặc hiệu của VIA 82%.
119
Năm 1994 Frisch và cộng sự nghiên cứu 95 ca, giá trị dự báo âm tính của VIA và tế bào cổ tử cung là 91%, cao hơn hẳn so với tế bào cổ tử cung đơn thuần là 67%. Giá trị dự báo dương tính của cả hai là 57% so với tế bào cổ tử cung đơn thuần là 82% và kết luận VIA như là một xét nghiệm bổ trợ của tế bào cổ tử cung. Đồng thời trong nghiên cứu cũng đưa ra kết luận tỷ lệ âm tính giả giảm theo thời gian và kinh nghiệm tích luỹ được, tỷ lệ âm tính giả của VIA là 82,8% và 86,8% đối với nhân viên y tế đã làm thử <100 lần so với 76,8% đối với nhân viên y tế >100 lần.
Năm 1997 Londhe và cộng sự nghiên cứu trên 372 phụ nữ xác định độ nhạy VIA 72%, độ đặc hiệu 54% và tế bào cổ tử cung có độ nhạy 13%, độ đặc hiệu 96%.
Denny và cộng sự (2002) nghiên cứu 2.754 ca xác định độ nhạy VIA 70% so với tế bào âm đạo 57%, độ đặc hiệu VIA 79% so với tế bào âm đạo 90% [9].
Năm 2003 trong một phân tích tổng hợp Gaffikin đã chỉ ra rằng các giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu của ba phương pháp được sử dụng để sàng lọc UTCTC là gần như tương đương nhau (Bảng 10). Đó là một lý do quan trọng để nhiều tổ chức quốc tế khuyến cáo sử dụng VIA như là một phương pháp thay thế/sàng lọc sơ cấp [12].
Bảng 11. Giá trị sàng lọc UTCTC của các phương pháp khác nhau
Độ nhạy Độ đặc hiệu
Tế bào học 44% - 94% 60% - 97%
Xét nghiệm ADN HPV 81% - 98% 51% - 89%
VIA 66% - 98% 64% - 98%
Trong một nghiên cứu năm 2006 của Elit và cộng sự trên 2009 phụ nữ Mông Cổ từ 30 tuổi, có gia đình và chưa bao giờ được khám sàng lọc đã ghi nhận tỷ lệ VIA bất thường là 12,6%
và tế bào học ASCUS+ là 3%. VIA có độ nhạy 82,9%, độ đặc hiệu 88,6%, PPV 12,2% và NPV 99,7%. Các trị số tương ứng của tế bào học là 88,6%, 98,5%, PPV 51,7% và NPV 99,8%. Với các kết quả đó các tác giả kết luận rằng có thể chấp nhận VIA như là một test sàng lọc cộng đồng tại Mông cổ [10].
Trong nghiên cứu này, sử dụng điểm cắt của tế bào cổ tử cung là ASCUS, của soi CTC là nhóm II và III và của mô học là CIN II, VIA có độ nhạy dao động trong khoảng 90-95%, tuy nhiên độ đặc hiệu so với “tiêu chuẩn vàng” rất thấp, trong khoảng 21-24%. Tuy soi CTC và đặc biệt mô học được xem là “tiêu chuẩn vàng” khi chẩn đoán các thương tổn CTC, trong điều kiện nguồn lực hạn chế, ngay cả một số nghiên cứu trên số lượng lớn đối tượng thực hiện tại cộng đồng không phải luôn luôn có thể kiểm tra tính chính xác của chẩn đoán do VIA/tế bào học/soi CTC đặt ra. Cùng với tính đơn giản về kỹ thuật, chi phí thấp và kết quả có ngay tức thời, VIA là một lựa chọn đáng giá cho các địa bàn với điều kiện nguồn lực hạn chế [20].