Phiếu kiểm nghiệm
6.2. Đại cương về độ ổn định của thuốc
6.2.1. Định nghĩa
Theo WHO, độ ổn định của thuốc là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học... trong những giới hạn nhất định.
Độ ổn định của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Có thể phân chia các yếu tố này ra hai nhóm:
♦ Các yếu tố liên quan đến môi trường như: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy cùng các yếu tố bên ngoài khác tác động lên thuốc.
♦ Các yếu tố liên quan đến thuốc. Đó là:
ư Tính chất lý hóa của hoạt chất và tá dược được dùng để bào bào chế thuốc.
Ví dụ: dạng tinh thể, hàm lượng nước, tạp chất trong nguyên liệu...
ư Dạng bào chế của thuốc, ư Qui trình sản xuất thuốc
ư Nguyên liệu cho đồ đựng, bao bì, đóng gói.
Như vậy độ ổn định của thuốc phụ thuộc chủ yếu vào đặc điểm của nguyên liệu, qui trình sản xuất và điều kiện môi trường. Việc đưa vào công thức bào chế các chất làm tăng độ ổn định của thuốc chỉ được chấp nhận trong trường hợp hữu hạn và phải được chứng minh về mặt khoa học và thực tế.
6.2.2. Một số thuật ngữ liên quan.
Các tài liệu hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc đề cập đến nhiều khái niệm và thuật ngữ. ở đây sẽ tóm tắt một số thuật ngữ chính:
♦ Các phép thử độ ổn định (stability testings)
Đó là tập hợp các phép thử được thiết kế nhằm thu được những thông tin về độ ổn định của chế phẩm. Trên cơ sở đó định ra tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo quản xác định.
♦ Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing) Đó là những nghiên cứu thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học, sinh dược học .... của một chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở điều kiện xác định. Trên cơ sở kết quả nghiên cứu này xác định hạn dùng và khuyến cáo điều kiện bảo quản.
♦ Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing)
Đây là nghiên cứu thực nghiệm được bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý của thuốc nhờ sự thay đổi của nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng,... Thường nghiên cứu được tiến hành ở nhiệt độ cao 35 - 400C, có khi tới 50 0C, độ ẩm tương đối 80 - 90% hoặc hơn.
♦ Lô sản xuất (batch N0)
Đó là lượng xác định của một sản phẩm được sản xuất theo một qui trình và được coi là đồng nhất. Trong trường hợp sản xuất liên tục, lô tương ứng với một phần nhất định của quá trình sản xuất và được đặc trưng bởi tính đồng nhất của sản phẩm.
♦ Hạn dùng thuốc (expiration date)
Đây là thời điểm hết hạn xử dụng của thuốc, có nghĩa là sau thời điểm này chế phẩm thuốc không còn giữ được các tính chất như đã đăng ký trong tiêu chuẩn chất lượng. Hạn dùng được xác định theo lô sản xuất.
♦ Hạn sản xuất (manufacture date)
Đây là thời điểm kết thúc quá trình sản xuất lô thuốc. Hạn này được ghi thành tháng và năm cho từng lô sản phẩm. Có thể tính hạn sản xuất là thời
điểm thuốc được đưa vào lưu thông với điều kiện là khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu sản xuất và thời điểm đưa vào lưu thông không vượt quá 1/ 20 của thời hạn bảo quản.
♦ Thời hạn bảo quản (expiration dating period)
Đó là khoảng thời gian bảo quản thuốc trong điều kiện xác định mà thuốc vẫn giữ được các tính chất đã đăng ký trong tiêu chuẩn chất lượng. Dựa vào thời hạn bảo quản và hạn sản xuất để tính ra hạn dùng của thuốc. Người ta cũng dùng tuổi thọ (shelf life) của thuốc đồng nghĩa với thời hạn bảo quản thuốc.
♦ Điều kiện bảo quản chuẩn hóa (controlled storage condition)
Đó là điều kiện bảo quản trong kho thoáng khí, nhiệt độ trong khoảng 15 - 250C. Tuỳ vùng khí hậu nhiệt độ có thể lên tới 300C. Trong kho không có mùi lạ, không có chất ô nhiễm, không có ánh sáng trực tiếp chiếu vào.
♦ Nhiệt độ động học trung bình - NĐT (mean kinetic temperature)
Đây là trị số nhiệt độ trung bình được tính toán cho từng vùng khí hậu dựa trên sự phân bố của nhiệt độ theo thời gian. NĐT được dùng để đánh giá tác động của nhiệt độ lên động học của quá trình phân huỷ hóa học làm giảm độ ổn định của thuốc. Trị số NĐT thường lớn hơn trị số trung bình số học.
6.2.3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
Theo hướng dẫn của WHO, nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm 4 mục tiêu chính (bảng 6.1)
♦ Giai đoạn phát triển sản phẩm
ở giai đoạn này, các phép thử cấp tốc được thực hiện nhằm lựa chọn công thức bào chế thuốc, qui trình sản xuất và đồ bao gói thích hợp. Sau khi có sản phẩm nhà sản xuất tiếp tục dùng các thử nghiệm cấp tốc để dự báo độ ổn định, sơ bộ đánh giá tuổi thọ trong điều kiện bảo quản đã định. Mặt khác các thử nghiệm dài hạn cũng bắt đầu được triển khai để phục vụ cho giai đoạn tiếp theo.
Bảng 6.1. Bốn mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định
TT Mục tiêu Phương pháp
nghiên cứu
Giai đoạn áp dụng 1 Xây dựng công thức, kỹ
thuật pha chế và bao gói
Thử nghiệm cấp tốc Phát triển sản phẩm 2 Xác định tuổi thọ và điều
kiện bảo quản
Thử cấp tốc và dài hạn Phát triển sản phẩm và lập hồ sơ đăng ký
3 Khẳng định bằng thực nghiệm tuổi thọ thuốc
Thử dài hạn Lập hồ sơ đăng ký 4 Thẩm định độ ổn định
liên quan đến công thức và qui trình sản xuât
Thử cấp tốc và dài hạn Thuốc lưu hành trên thị trường
♦ Giai đoạn lập hồ sơ đăng ký
Trên cơ sở kết quả thực nghiệm cấp tốc và dài hạn, nhà sản xuất xác định tuổi thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện bảo quản và bao gói thích hợp. Các thông tin này được ghi rõ trên nhãn thuốc và đồ bao gói. Nhà sản xuất đệ trình với cơ quan quản lý thuốc toàn bộ hồ sơ khác xin phép lưu hành thuốc trên thị trường.
♦ Giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường
Khi thuốc đã lưu hành trên thị trường, nhà sản xuất tiếp tục theo dõi độ ổn định để khẳng định tuổi thọ của thuốc trong điều kiện bảo quản đã đề xuất.
Để bảo đảm an toàn về chất lượng thuốc lưu hành trên thị trường, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ổn định của thuốc thông qua việc thanh tra, kiểm tra qui trình sản xuất, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm.
Đối với một chế phẩm đã được cấp phép lưu hành, nếu có sự thay đổi về công thức, về qui trình sản xuất hoặc qui cách đóng gói,... nhà sản xuất phải nghiên cứu bổ sung về độ ổn định và báo cáo với cơ quan quản lý thuốc.
6.2.4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định
Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc
♦ Độ ổn định hóa học
Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng) của (các) hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng.
♦ Độ ổn định vật lý
Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như: màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy.... không thay đổi. Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất lượng.
♦ Độ ổn định vi sinh
Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiễm khuẩn của chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm lượng của nó không vượt quá giới hạn cho phép.
♦ Độ ổn định điều trị
Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi
♦ Độ ổn định độc tính
Độc tính của chế phẩm không được tăng lên trong suốt quá trình bảo quản và lưu hành trên thị trường.
6.2.5. Phân vùng khí hậu
Tuổi thọ của thuốc phụ thuộc vào vùng khí hậu mà thuốc lưu hành. Để nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:
ư Vùng 1: Khí hậu ôn hoà. Đó là các nước bắc Âu, Anh, Canada, Nga.
ư Vùng 2: Khí hậu á nhiệt đới có thể có độ ẩm cao như Mỹ, Nhật bản, các nước nam Âu (Hy lạp, Bồ Đào Nha).
ư Vùng 3: Khí hậu nóng khô như Iran, Irac, Sudan.
ư Vùng 4: Khí hậu nóng ẩm. Đó là một số nước nam Mỹ (Brazil, Nicaragua,....), Đông nam á (Việt Nam, Philippin, Indonesia,...).
Bảng 6.2. tóm tắt giá trị trung bình bốn thông số của 4 vùng khí hậu.
Bảng 6.3. cho ta điều kiện bảo quản chế phẩm trong nghiên cứu độ ổn định dài hạn. Điều lưu ý là thông số nhiệt độ được chọn tối thiểu là 210C mặc dù vùng đó có nhiệt độ thấp hơn trị số này.
Bảng 6.2. Nhiệt độ và độ ẩm của 4 vùng khí hậu
Trị số đo được ngoài trời Trị số đo được ở trong kho Vùng
Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%)
1 10,9 75 18,7 45
2 17,0 70 21,1 52
3 24,4 39 26,0 54
4 26,5 77 28,4 70
Bảng 6.3. Thông số khí hậu tính toán và điều kiện bảo quản cho thử dài hạn Thông số khí hậu tính toán Điều kiện bảo quản Vùng
Nhiệt độ NĐT Độ ẩm ** m bar * Nhiệt độ Độ ẩm **
1 20,0 20,0 42 9,9 21 45
2 21,5 22,0 52 13,5 25 60
3 26,4 27,9 35 11,9 30 35
4 26,7 27,4 76 26,6 30 70
* áp suất hơi nước riêng phần trong khí quyển
** Độ ẩm tương đối tính bằng % WHO khuyến cáo các nhà sản xuất:
ư Nếu chế phẩm được lưu hành ở vùng 1 nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng 2.
ư Nếu chế phẩm được lưu hành ở vùng 3 hoặc vùng 4 nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng 4.
Cần lưu ý là với một số chế phẩm việc nghiên cứu độ ổn định phải được tiến hành ở nhiệt độ dưới 00C, hoặc ở điều kiện lạnh (+20C đến 80C). Với một số khác đôi khi phải xem xét tác động của ánh sáng.